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第一篇 国内外研究进展 3

第1章 紫杉醇及其衍生物概述 3

1.1紫杉醇简介 3

1.1.1紫杉醇的发现和研究历史 3

1.1.2紫杉醇的理化性质 3

1.1.3紫杉醇的来源 3

1.1.4紫杉醇的作用机制 9

1.1.5紫杉醇抗癌活性的构效关系 9

1.1.6紫杉醇的药物动力学简介 11

1.1.7紫杉醇的临床应用 12

1.1.8紫杉醇的未来市场评估 14

1.1.9紫杉醇诱导细胞凋亡简介 14

1.1.10紫杉醇作为抗肿瘤药物存在的问题 18

1.1.11紫杉醇白蛋白结合型简介 19

1.2多西紫杉醇简介 23

1.2.1多西紫杉醇结构式 23

1.2.2多西紫杉醇的物化性质 23

1.2.3多西紫杉醇的生物活性 24

1.2.4多西紫杉醇抗癌作用机制 24

1.2.5多西紫杉醇新剂型 25

1.2.6多西紫杉醇作为抗肿瘤药物存在的问题 27

1.3天然亲水性的紫杉烷类简介 27

1.3.1天然亲水性的紫杉烷类目前的应用情况 28

1.3.2紫杉烷苷类化合物是紫杉醇在植物体内存在的一种重要形式 28

1.3.3糖基化紫杉醇在植物体内的生理意义 30

1.3.4水溶性紫杉醇衍生物在植物体内的含量分布 31

参考文献 31

第二篇 水溶性紫杉醇及其衍生物的制备 37

第2章 水溶性紫杉醇及其衍生物的制备方法概述 37

引言 37

2.1药化方法 37

2.1.1植物次级代谢产物中筛选 37

2.1.2化学合成 37

2.2药剂方法 43

2.2.1增强紫杉醇水溶性新型给药系统 43

2.2.2紫杉醇DDS的制备和性能 49

2.2.3不同制备方法的比较 52

2.2.4小结 54

参考文献 54

第3章 水溶性紫杉醇衍生物的制备 58

3.1东北红豆杉中不同组织中紫杉烷类化合物含量 58

3.1.1实验材料与仪器 58

3.1.2实验方法 58

3.1.3实验结果 58

3.2水溶性紫杉醇衍生物单体制备 60

3.2.1材料与仪器 60

3.2.2实验方法 60

3.2.3实验结果与讨论 63

参考文献 66

第4章 水溶性紫杉醇微粉的制备 67

引言 67

4.1采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉机制及设备 67

4.1.1采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉机制 67

4.1.2采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉设备 68

4.2采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉的材料与方法 69

4.2.1采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉的材料 69

4.2.2采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉的方法 69

4.3采用SAS法制备水溶性紫杉醇微粉参数的选择 70

4.4水溶性纳米级紫杉醇的质量评价 70

4.4.1紫杉醇微粉形态学 70

4.4.2紫杉醇微粉特征 71

4.5讨论 73

参考文献 74

第5章 叶酸介导肿瘤靶向紫杉醇白蛋白结合型制剂制备 76

引言 76

5.1靶向给药系统研究进展 76

5.1.1肿瘤靶向制剂的类型 77

5.1.2抗体介导靶向药物 79

5.1.3叶酸受体介导靶向药物 80

5.1.4紫杉醇靶向药物简介 82

5.2药物载体研究进展 85

5.2.1药物载体类型 86

5.2.2白蛋白作为药物载体研究进展 87

5.3叶酸介导牛血白蛋白负载紫杉醇纳米微球的制备及鉴定 89

5.3.1材料与方法 89

5.3.2结果 91

5.3.3叶酸修饰紫杉醇-牛血清白蛋白纳米微球合成及性质鉴定小结 93

5.4叶酸修饰紫杉醇-牛血清白蛋白纳米微球体外释放与肿瘤细胞靶向性检测 93

5.4.1引言 93

5.4.2材料方法 94

5.4.3结果 95

5.4.4纳米微球体外释放与肿瘤细胞靶向性检测小结 96

参考文献 97

第6章 叶酸介导肿瘤靶向多西紫杉醇白蛋白结合型制剂制备 100

6.1引言 100

6.1.1白蛋白综述 100

6.1.2纳米化药物简介 102

6.1.3本课题的提出及研究意义 107

6.1.4课题的研究内容 108

6.2多西紫杉醇白蛋白微球的制备和表征 108

6.2.1实验仪器与试剂 108

6.2.2 DT-BSA-NPs的制备和表征 109

6.2.3实验结果与讨论 111

6.2.4小结 127

6.3叶酸偶联多西紫杉醇纳米微粒（FA-DT-BSA-NPs）的制备 128

6.3.1实验仪器与试剂 128

6.3.2叶酸偶联DT-BSA-NPs的制备 128

6.3.3实验结果与讨论 129

6.3.4小结 130

6.4 FA-DT-BSA-NPs质量标准建立 130

6.4.1 FA-DT-BSA-NPs的检测 130

6.4.2实验结果与讨论 131

6.4.3小结 135

参考文献 135

第三篇 亲水性紫杉醇衍生物及水溶性紫杉醇微粉活性 141

第7章 水溶性紫杉醇及其衍生物的体外活性 141

7.1体外活性的筛选方法简介 141

7.2实验仪器与材料 141

7.2.1细胞株 141

7.2.2实验仪器 142

7.2.3实验试剂和耗材 142

7.2.4主要溶液配制 142

7.3实验方法 143

7.3.1细胞培养 143

7.3.2 MTT法测定药物对肿瘤细胞的抑制率的实验方法 143

7.4实验结果 145

7.4.1紫杉醇微粉对人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用 145

7.4.2紫杉醇微粉对人淋巴癌CEM细胞的生长抑制作用 145

7.4.3紫杉醇微粉对人肺癌A549细胞的生长抑制作用 146

7.4.4紫杉醇微粉对人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制作用 147

7.4.5紫杉醇微粉对人前列腺癌PC-3细胞作用的生长抑制直方图 147

7.4.6 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇抑制MCF-7乳腺癌肿瘤细胞生存率 148

7.4.7 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇抑制A549肺癌细胞生存率 149

7.4.8 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇抑制CEM淋巴癌肿瘤细胞生存率 150

7.4.9 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇抑制PC-3前列腺癌肿瘤细胞生存率 151

7.4.10 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇抑制PC-3前列腺癌肿瘤细胞生存直方图 153

7.5讨论 153

7.5.1 MCF-7乳腺癌肿瘤细胞和A549肺癌细胞的IC50值 153

7.5.2 CEM淋巴癌肿瘤细胞IC50值 154

7.5.3 PC-3前列腺癌肿瘤细胞IC50值 154

7.5.4对7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇敏感的肿瘤细胞系 154

7.5.5紫杉醇微粉具有显著的抑制肿瘤细胞生长的作用 154

7.5.6误差分析 155

7.6小结 155

参考文献 156

第8章 水溶性紫杉醇及其衍生物的体内活性 157

8.1鼠肿瘤模型简介 157

8.1.1自发及诱发小鼠肿瘤模型 157

8.1.2同种或异种移植的小鼠肿瘤模型 157

8.1.3转基因小鼠模型 158

8.1.4基因敲除小鼠肿瘤模型 158

8.1.5可调变的小鼠肿瘤模型 159

8.2体内活性的筛选 160

8.2.1实验仪器与材料 160

8.2.2实验方法 161

8.2.3实验结果 162

8.2.4讨论 162

参考文献 164

第四篇 水溶性紫杉醇衍生物药物动力学 169

第9章 水溶性紫杉醇衍生物的口服吸收研究 169

引言 169

9.1 Caco-2模型简介 169

9.1.1 Caco-2模型在药物肠吸收研究方法与技术中的地位 169

9.1.2 Caco-2细胞模型概述 170

9.1.3 Caco-2细胞模型在活性成分吸收及机制研究中的应用 171

9.1.4 Caco-2细胞模型的优点与缺点 177

9.2 Caco-2单细胞层模型的建立与评价 178

9.2.1实验仪器与材料 179

9.2.2实验方法 180

9.2.3结果与分析 182

9.2.4小结 183

9.3药物对Caco-2毒性的研究 184

9.3.1实验仪器与材料 184

9.3.2实验方法 186

9.3.3实验结果与分析 187

9.3.4小结 189

9.4利用Caco-2模型对7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇吸收的研究 189

9.4.1实验仪器与材料 189

9.4.2实验方法 190

9.4.3实验结果与分析 193

9.4.4本章小结 197

参考文献 197

第10章 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇血药变化规律研究 200

10.1实验仪器与材料 200

10.1.1实验材料 200

10.1.2实验仪器 200

10.1.3实验试剂 200

10.2实验方法 201

10.2.1配制储备溶液 201

10.2.2血样采集 201

10.2.3血样的处理 201

10.2.4 HPLC-MS/MS分析 202

10.3分析方法认证 202

10.3.1线性 202

10.3.2回收率 202

10.3.3精密度和准确度 202

10.3.4测定最小检测值（LOD）和最小定量值（LOQ） 203

10.3.5特异性评估 203

10.3.6稳定性评估 203

10.4分析方法学认证结果 203

10.4.1线性 203

10.4.2回收率 203

10.4.3精密度和准确度 204

10.4.4最小检测值（LOD）和最小定量值（LOQ） 205

10.4.5特异性评估 205

10.4.6稳定性评估 206

10.5实验结果 207

10.6讨论 207

10.6.1 LC-MS/MS分析方法的优点 207

10.6.2碎片离子峰的选择 208

10.6.3 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇是直接作用靶点引起药效 210

10.6.4本方法为7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇进一步的药物动力学研究打下了坚实基础 210

10.6.5红豆杉水提液中抗癌活性的机制探讨 211

10.7小结 215

参考文献 216

第五篇 水溶性紫杉醇微粉及紫杉醇衍生物抗肿瘤机制 221

第11章 水溶性紫杉醇衍生物的抗肿瘤机制 221

11.1凋亡简介 221

11.1.1细胞凋亡通路 221

11.1.2凋亡调控分子 224

11.1.3前列腺癌细胞凋亡通路 224

11.2水溶性紫杉醇衍生物诱导细胞凋亡 227

11.2.1实验仪器与材料 227

11.2.2实验方法 229

11.2.3实验结果 230

11.2.4讨论 234

11.2.5小结 235

11.3水溶性紫杉醇衍生物诱导细胞凋亡信号通路的研究 236

11.3.1实验仪器与材料 236

11.3.2实验方法 238

11.3.3实验结果 242

11.3.4讨论 249

11.3.5小结 250

11.4 7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇作用PC-3前列腺癌细胞靶点研究 251

11.4.1实验仪器与材料 252

11.4.2实验方法 254

11.4.3实验结果 260

11.4.4讨论 266

参考文献 267

第12章 水溶性紫杉醇微粉的抗肿瘤机制 270

12.1水溶性紫杉醇微粉诱导细胞凋亡研究 270

12.1.1实验仪器与材料 270

12.1.2实验方法 271

12.1.3实验结果 272

12.1.4讨论 273

12.1.5小结 275

12.2水溶性紫杉醇诱导细胞凋亡机制研究 275

12.2.1实验仪器与材料 275

12.2.2实验方法 277

12.2.3实验结果 279

12.2.4讨论 289

12.3小结 294

参考文献 295

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