基因疾病的分子生物学PDF格式文档图书下载

Ⅰ 基因的结构和功能实体及基因组 3

1基因、基因组与基因疾病 3

1.1遗传、基因和环境影响 3

1.1.1遗传规律的发现 3

1.1.2什么是基因 3

1.1.3基因与环境互作 5

1.2 DNA修复现象的发现 6

1.2.1紫外线和离子辐射对基因的损伤和修复机制的发现 7

1.2.2同源重组和DNA损伤 7

1.2.3碱基错配对修复现象的发现 8

1.3遗传物质的稳定性问题 8

1.3.1一个被忽略了的问题 9

1.3.2 DNA损伤的结构基础 10

1.4表观遗传学与人类复杂性疾病 11

1.5基因稳定和人类疾病的研究现状 13

1.6后基因组时代的疾病观 13

1.6.1基因医学已经进入系统生物学的时代 13

1.6.2疾病基因组学、药物基因组学和环境基因学 14

1.6.3基因组医学的发展 16

1.6.4基因医学时代的人类健康实践 17

1.6.5再生医学 18

参考文献 18

2基因的结构实体 21

2.1核酸分子 21

2.1.1核酸的化学组成和分子结构 21

2.1.2寡核苷酸（oligonucleotide） 22

2.2 DNA的结构生物学 22

2.2.1氢键平面和氢键二面角 23

2.2.2 DNA双链结构的多态性 23

2.2.3 DNA双螺旋中的大沟和小沟 25

2.2.4 DNA双螺旋的左手构象形式 25

2.2.5 CpG岛的表位遗传学作用和TG·CA二核苷酸重复序列 27

2.2.6 DNA的二级结构具有多样性特点 28

2.2.7作为遗传信息载体的核酸 28

2.2.8核酸的变性和复性 29

2.2.9沃森-克里克碱基对和胡格斯汀碱基对 33

2.2.10双链DNA可以含有微结构 35

2.3 DNA拓扑学问题 36

2.3.1闭环超螺旋DNA的拓扑学描述 36

2.3.2A型、B型和Z型DNA的拓扑学参数 38

2.3.3催化条件下的DNA拓扑结构 39

2.3.4活体内DNA分子可以形成多种多样的拓扑学结构 40

2.4基因与染色体组的组织 41

2.4.1基因和染色体 41

2.4.2染色体的化学组成 42

2.5核小体的代谢 46

2.5.1核小体的从头组装是一个受到调节控制的过程 47

2.5.2 DNA复制过程中的核小体组装 47

2.5.3核小体形式对DNA超螺旋的影响 50

2.5.4核小体的组装与染色体修复 51

2.6染色体在细胞周期内的代谢 51

2.6.1染色体的包装 52

2.6.2染色体结构维护蛋白 53

2.6.3染色体的三级包装的可能分子机制 54

2.7染色质的构象状态 55

2.7.1常染色质和异染色质 55

2.7.2异染色质组装的分子机制 57

2.7.3异染色质DNA序列特点 58

2.7.4异染色质状态的转变 59

2.8染色质构象状态与真核生物基因的组织 59

2.8.1基因在染色质上的组织 59

2.8.2染色质的重要部位 60

参考文献 66

3基因的功能实体 71

3.1基因的功能概论 71

3.1.1基因与遗传信息 71

3.1.2 DNA负载的遗传信息和表观遗传信息 71

3.1.3表观遗传及表观遗传参与者 72

3.2基于顺反因子的基因功能实体 72

3.2.1基因的标志——顺式作用元件 72

3.2.2真核生物基因编码区的保守元件 75

3.2.3顺式调控元件之间的相互作用 76

3.3存在于基因线性序列中的遗传信息 76

3.4基因元件改变与人类疾病 77

3.5遗传信息的传递和调节控制 78

3.5.1基因转录的调控模式 78

3.5.2诸多分子反应过程的偶联 79

3.5.3参与基因转录调控的蛋白质 79

3.5.4非编码RNA分子的调控作用 80

3.6表观遗传学信息——基因的二维功能实体 82

3.6.1核小体作为遗传信息代谢的功能平台 82

3.6.2核小体中组蛋白的修饰与基因转录 87

3.7基因在细胞核内的地域分布 100

3.7.1细胞核组织与基因表达调控——遗传信息的三维组织 100

3.7.2基因的三维解读 100

3.7.3异染色质与基因的长程相互作用 102

参考文献 102

4基因组的组织结构 105

4.1基因组概论——基因的大本营 105

4.1.1基因组的结构和功能 105

4.1.2真核生物基因组中的重复序列 106

4.1.3基因的拷贝数之间的区别 113

4.2重要细胞器内的DNA 115

4.2.1线粒体DNA的结构和功能 116

4.2.2与mtDNA有关的疾病 117

4.3其他模型生物基因组的结构和功能 117

4.3.1小鼠基因组 117

4.3.2酵母基因组 120

4.3.3细菌基因组的结构特征 121

参考文献 123

Ⅱ 基因的自身维护 127

5 DNA及表观遗传标志的复制 127

5.1 DNA复制的研究 127

5.1.1 DNA作为遗传信息载体 127

5.1.2 DNA复制的分子机制 127

5.1.3参与DNA复制的有关组分 133

5.1.4 DNA复制的过程 151

5.1.5 DNA复制忠实性的维护 156

5.1.6活体细胞中DNA合成的组织 157

5.2 DNA复制过程中的拓扑学问题 158

5.2.1连接体和去连接体 158

5.2.2 DNA分子之间形成的连接体 159

5.2.3 DNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase） 159

5.3特殊形式的DNA合成 161

5.3.1诱导型稳定DNA复制和DNA重组依赖的DNA复制 162

5.3.2组成型稳定DNA复制 164

5.3.3 DNA的跨损伤复制 165

5.4 DNA复制的多种形式 167

5.4.1滚环复制 167

5.4.2D环复制 168

5.4.3蛋白质作为DNA复制过程中的引物 169

5.5表观遗传学标志的传递 170

参考文献 171

6 DNA的损伤和修复 176

6.1 DNA损伤 176

6.1.1 DNA损伤的原因 176

6.1.2 DNA损伤的类型 176

6.1.3 DNA损伤的生物学效应 184

6.2 DNA损伤的修复 187

6.2.1 DNA修复机制总论 187

6.2.2 DNA损伤的逆转 188

6.2.3 DNA单链断裂修复 189

6.2.4切除修复 190

6.2.5重组修复 210

6.2.6 DNA修复途径之间的协同作用问题 211

6.2.7 DNA复制和DNA修复的协调 212

6.2.8 SOS应答 213

6.2.9 DNA修复过程与染色体结构变化 215

6.2.10 DNA损伤与DNA突变关系的认识 220

6.2.11 DNA复制、损伤感知、修复和细胞周期的协调控制 221

参考文献 221

7环境和基因互作 227

7.1环境和基因互作概论 227

7.2环境和基因互作的生物学效应 228

7.2.1环境-基因作用与基因突变 229

7.2.2环境对基因转录的影响 230

7.2.3环境因子影响基因的表观遗传学行为 231

7.2.4生物对环境逆境的全局应答 231

7.3不健康的环境因素 232

7.3.1工作环境中具有基因毒性的物质 233

7.3.2环境有害因素的致癌作用 233

7.4基因突变和肿瘤发生的相关性 241

7.5活性氧自由基 241

7.5.1抗氧化剂和肿瘤 242

7.5.2一些可增高活性氧水平的药物具有致癌性 243

7.6生活环境和生活方式与人类健康 243

7.6.1癌症遗传病和不合理饮食之间的关系 244

7.6.2植物中的化学成分与细胞凋亡的调节 246

7.6.3维生素 247

参考文献 247

8基因重组与重排 252

8.1同源重组 252

8.1.1同源重组概论 252

8.1.2同源重组的一般模式和参与同源重组的蛋白质组分 254

8.1.3同源重组的功用 268

8.1.4 DNA双链断裂的同源重组修复策略 272

8.1.5同源重组与DNA复制的偶联 273

8.1.6参与同源重组过程的蛋白质也参与其他DNA损伤修复和细胞周期控制过程 274

8.1.7同源重组研究动向 274

8.2转位重组 275

8.2.1转位重组和转位因子 275

8.2.2转位作用的分子机制 278

8.2.3转位作用的某些遗传效应 281

8.2.4转位作用的调节控制 284

8.3非常规重组 284

8.3.1非同源DNA末端连接 285

8.3.2 DNA重复序列介导的滑脱DNA合成 290

8.4位点特异性重组 291

参考文献 291

9细胞周期控制及细胞死亡控制 295

9.1细胞周期及其调节控制 295

9.1.1细胞周期概论 295

9.1.2细胞周期各期的实验确认 296

9.1.3细胞周期的划分和染色体代谢 296

9.1.4细胞周期的调节控制 297

9.2细胞周期中的关卡 307

9.2.1细胞周期关卡 307

9.2.2细胞周期关卡信号捕获、传导、效应子途径 313

9.2.3正常生理条件下的细胞周期控制举例 318

9.3细胞凋亡 319

9.3.1细胞凋亡概论 319

9.3.2细胞凋亡和细胞坏死 321

9.3.3细胞凋亡与细胞自噬 322

9.3.4 DNA损伤修复和细胞凋亡 324

9.4细胞周期控制与DNA修复 328

9.4.1 DNA损伤修复的细胞周期控制 328

9.4.2细胞周期过程中的DNA复制和组蛋白合成的协调控制 328

9.4.3 DNA损伤修复过程中的细胞周期控制 328

参考文献 337

Ⅲ 基因性疾病及基因治疗 345

10肿瘤、癌症的发生 345

10.1肿瘤和癌症 345

10.1.1肿瘤和癌症概论 345

10.1.2肿瘤细胞中染色体畸变和基因突变 347

10.1.3基因水平上的改变 353

10.1.4肿瘤和畸形染色体的相关性问题 353

10.1.5表观遗传控制和肿瘤 354

10.1.6非编码小分子RNA与肿瘤 355

10.1.7细胞周期与肿瘤和癌症 355

10.2癌基因和抗癌基因 356

10.2.1与肿瘤发生有关的基因 356

10.2.2癌基因 358

10.2.3癌基因个案介绍 359

10.2.4抗癌基因 371

10.2.5抗癌基因个案介绍 373

10.2.6 miRNA与肿瘤的发生 377

10.2.7细胞转化机制概论 379

参考文献 380

11遗传稳定性与人类疾病 384

11.1核小体的组装和脆性染色体综合征 385

11.1.1染色体的脆性位点 385

11.1.2脆性X染色体综合征 386

11.2核小体的修饰和基因表达与人类疾病 388

11.2.1 Rett综合征 388

11.2.2免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部发育畸形综合征 389

11.2.3混合型急性白血病 389

11.2.4染色质的结构、化学修饰、基因转录与人类疾病 391

11.2.5 SWI/SNF在肿瘤生长中的作用 392

11.3与DNA复制组分缺陷有关的人类疾病——Williams-Beuren综合征（WBS） 392

11.4与DNA损伤修复有关的人类疾病 393

11.4.1 DNA的损伤、修复与人类遗传病和肿瘤 393

11.5基因重组和遗传病及肿瘤的关系 396

11.5.1人类染色体非整倍体遗传病与细胞分裂和同源重组 396

11.5.2同源重组和染色体不稳定综合征 399

11.6与细胞凋亡有关的基因突变和人类疾病 408

11.6.1 Canale-Smith综合征 409

11.6.2细胞毒效应分子基因突变及有关的人类疾病 410

11.6.3细胞内细胞凋亡诱导子基因突变及其相关人类疾病 410

11.6.4细胞凋亡抑制蛋白基因突变及人类疾病 411

11.6.5细胞凋亡抑制蛋白 411

11.7与三核苷酸扩增有关的人类神经和肌肉系统疾病 412

参考文献 415

12基因诊断与基因治疗 420

12.1分子疾病及其类型 420

12.2分子诊断 421

12.2.1植入前遗传诊断 421

12.2.2出生前诊断 422

12.2.3新生儿筛查 423

12.2.4遗传性疾病突变的DNA分子检测 423

12.2.5基因表达功能检测 431

12.2.6分子诊断技术的发展方向 431

12.3分子诊断技术的应用 432

12.3.1肿瘤诊断 432

12.3.2一些典型遗传病的分子诊断 433

12.3.3感染性疾病的分子检测 433

12.3.4法医学鉴定 435

12.4当前国际上开展的分子诊断现状 435

12.5基因治疗 436

12.5.1基因治疗概论 436

12.5.2基因治疗策略和方法 437

12.5.3基因治疗实例 443

12.5.4基因治疗的发展 447

参考文献 448

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