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目 录 1

第一章氧与生命、氧毒性与自由基 1

第一节氧与生命的起源和进化 1

一、氧与地球 1

二、氧和厌氧生物 1

三、氧和需氧生物 2

四、氧与生命的起源和进化 3

第二节氧与个体发育和细胞分化以及机体衰老和疾病 4

一、氧与个体发育和细胞分化 4

二、氧与机体的衰老和疾病 7

第三节活性氧与自由基 8

一、什么是自由基 8

二、氧及其衍生物 8

三、过渡金属元素 9

四、活性氧与氧自由基 12

第二章活性氧在机体内的生成及化学反应 14

第一节超氧阴离子在机体内的生成及化学反应 14

一、超氧阴离子在机体内的生成 14

（一）线粒体中的酶系统与非酶系统生成反应 14

（二）内质网中的酶系统与非酶系统生成反应 16

（三）浆膜上的酶系统生成反应 16

（四）胞浆中的酶系统生成反应 17

（五）血红蛋白的非酶系统生成反应 17

二、超氧阴离子的化学反应 18

（一）歧化反应、Haber-Weiss反应和Fenton反应 18

（二）还原反应 19

（三）氧化反应 19

（四）质子化反应 20

第二节羟自由基在机体内的生成及化学反应 21

（一）Fenton反应 22

（二）电离辐射 22

二、羟自由基的化学反应 22

一、羟自由基在机体内的生成 22

（一）氢抽提反应 23

（二）加成反应 23

（三）电子转移 23

三、机体中主要的过渡金属及其催化Haber-Weiss反应的速率 24

（一）铁 24

（二）铜 24

（三）铁和铜催化Haber-Weiss反应的速率 24

（一）光敏反应 25

（二）化学激发反应 25

一、单线态氧在机体内的生成 25

第三节单线态氧在机体内的生成及化学反应 25

（三）酶促歧化反应 26

（四）髓过氧化物酶的酶促反应 27

二、单线态氧的化学反应 27

（一）化学结合 29

（二）淬灭反应 30

（三）化学结合同时淬灭 30

三、光敏反应的损伤作用及应用 30

（一）光敏反应的损伤机制 30

（二）光敏反应的损伤作用 30

（三）光敏反应的应用 31

第四节其它活性氧在机体内的生成及化学反应 32

一、过氧化氢在机体内的生成及化学反应 32

（一）过氧化氢在机体内的生成 32

（一）过氧亚硝酸在机体内的生成 33

（二）过氧亚硝酸的化学反应 33

二、过氧亚硝酸在机体内的生成及化学反应 33

（二）过氧化氢的化学反应 33

三、HOCl在机体内的生成及化学反应 34

（一）HOCl在机体内的生成 34

（二）HOCl的化学反应 34

四、ROOH、ROO·、RO·和R′R″CO？等活性氧在机体内的生成及化学反应 34

第三章脂质过氧化作用及其对细胞的损伤 36

第一节脂质过氧化作用和脂氢过氧化物的形成 36

一、脂质过氧化的引发作用和链式反应 36

二、脂质过氧化的引发作用与活性氧和络合铁 39

三、多不饱和脂肪酸易发生过氧化和脂质过氧化作用易发生在细胞膜的原因 41

第二节脂氢过氧化物的分解产物和4－羟基烯醛 42

一、脂氢过氧化物的分解产物 42

二、4－羟基烯醛 44

（一）醛的生成 47

三、脂氢过氧化物分解产物的形成机制 47

（二）乙烷和戊烷的生成 49

（三）羰基化合物的生成 49

第三节脂质过氧化作用对细胞及其成分的损伤 50

一、脂质过氧化物的分解产物对生物大分子的作用 50

（一）脂氧基和脂过氧基的作用 50

（二）丙二醛的作用 51

（三）烯醛的作用 52

二、脂质过氧化作用对细胞膜的损伤 56

三、4－羟基烯醛的毒性效应 58

第四章蛋白质过氧化作用及其生物学意义 65

第一节蛋白质过氧化 66

一、蛋白质过氧化与自由基位点特异性损伤理论 66

二、蛋白质主链氧化与蛋白质断裂 67

（一）蛋白质主链氧化 67

（二）蛋白质断裂 67

三、氨基酸侧链氧化 68

第二节蛋白质过氧化的生物学意义 70

一、蛋白羰基衍生物的形成 70

二、体内氧化蛋白的积聚及其分子学基础 71

三、蛋白质过氧化的生物学效应 73

（一）蛋白氢过氧化物的衰变 73

（二）蛋白氢过氧化物生成新的自由基中间物 73

（三）氧化蛋白对其它生物分子的损伤作用 73

第三节蛋白质过氧化的病理生理意义 74

一、衰老 75

二、糖尿病 76

三、动脉粥样硬化 77

四、神经退行性疾病 77

第五章糖基化作用、糖化氧化作用及其病理生理学意义 81

第一节糖基化过程和Maillard反应及糖化氧化作用 81

一、糖基化过程和Maillard反应 81

二、葡萄糖的自氧化作用和糖化氧化作用 82

三、去氧葡萄糖醛酮的形成 85

四、进展性糖基化作用终产物 86

第二节糖化氧化作用对生物大分子的非酶性修饰 90

一、对蛋白质的非酶性修饰 90

（一）长寿命蛋白质 90

（二）血浆蛋白 91

二、对DNA的非酶性修饰 92

三、对脂类的非酶性修饰 92

第三节糖化氧化作用与蛋白质氧化和脂质过氧化 94

一、糖化氧化作用引起蛋白质氧化 94

二、糖化氧化作用引发脂质过氧化 97

第四节AGE－蛋白的生物学效应 99

一、诱导细胞组织因子基因表达 99

二、对其它细胞因子的诱导作用 100

一、NO与超氧阴离子的反应及ONOOH的生成 104

第六章体内NO和ONOOH的生成及其病理生理 104

第一节 NO和ONOOH的化学 104

二、体内ONOOH生成的影响因素 105

第二节 NO和ONOOH的生物学效应 106

一、NO作为铁离子的配体 106

二、ONOOH对靶分子单电子或双电子氧化 106

三、亚硝基硫醇的形成 107

四、酪氨酸的硝基化 108

五、ONOOH诱导脂质过氧化和NO的阻断作用 108

（一）ONOOH诱导脂质过氧化作用 108

（二）NO阻断脂质过氧化作用 109

六、NO、ONOOH对线粒体的损伤 110

第三节NO的生物合成和NOS分子结构 111

一、NO的生物合成 111

二、NOS的分子结构与活性表达 112

第四节iNOS基因转录调控与细胞因子的诱导作用 115

一、iNOS基因转录调控 115

二、细胞因子诱导iNOS基因表达 117

第七章机体的抗氧化防御系统 121

第一节抗氧化酶 121

一、超氧化物歧化酶 121

（一）CuZnSOD 122

（二）ECSOD 122

（三）MnSOD 123

二、过氧化氢酶和非特异性过氧化物酶 124

三、含硒谷胱甘肽过氧化物酶 126

（一）硒谷胱甘肽过氧化物酶 126

（二）细胞外谷胱甘肽过氧化物酶 129

（三）磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶 129

四、不含硒谷胱甘肽过氧化物酶 131

五、与抗氧化作用有关的其它酶 132

（一）醛酮还原酶 132

（二）多催化活性蛋白酶 133

第二节脂溶性抗氧化剂 134

一、维生素E 134

二、类胡萝卜素 137

三、辅酶Q 140

四、固醇类激素 142

第三节水溶性小分子抗氧化剂 142

一、抗坏血酸（维生素C） 142

二、谷胱甘肽 145

三、尿酸 147

四、色氨酸代谢产物 149

一、铜蓝蛋白 150

第四节蛋白性抗氧化剂 150

二、清蛋白结合的胆红素 153

三、其它血浆蛋白 156

第五节机体对氧化应激的反应以及反映机体抗氧化能力的参数 157

一、SeGPx/LPO比值的提出 158

二、SeGPx/LPO比值是反映机体组织细胞潜在抗氧化能力的重要参数 158

三、支持SeGPx/LPO比值是反映抗脂质过氧化潜在能力的重要参数的实验依据 158

第六节SOD基因表达的调控 159

一、CuZnSOD基因表达的调控 159

（一）基因的基本结构 159

（二）基因表达与调控 160

二、MnSOD基因表达的调控 161

（一）基因的基本结构 161

（二）基因的表达与调控 161

一、定义及分类 167

二、蛋白和基因结构 167

第八章金属硫蛋白的抗氧化作用 167

第一节金属硫蛋白的结构 167

三、主要功能 169

第二节金属硫蛋白的抗氧化功能 169

一、过渡金属铜离子结合功能 170

（一）游离铜离子对机体的损伤 170

（二）金属硫蛋白对铜离子的结合 170

（三）铜对金属硫蛋白基因表达的调节 171

二、金属硫蛋白清除自由基的功能 171

（一）体外清除自由基研究 171

（二）细胞水平抗氧化研究 171

（三）整体动物水平抗氧化研究 172

三、氧化应激对MT基因表达的调控 172

（一）射线可引起MT的基因表达 172

（三）活性氧诱导MT基因表达的机制 173

（二）活性氧与MT基因表达 173

第九章花生四烯酸代谢与活性氧 175

第一节花生四烯酸的代谢 175

一、体内花生四烯酸的释放及其调节 175

（一）花生四烯酸的释放 177

（二）花生四烯酸的释放调节 178

二、花生四烯酸的代谢途径及其产物 179

（一）PGHS途径代谢及其产物 179

（二）脂加氧酶途径代谢及其产物 181

（三）加单氧酶途径代谢及其产物 183

第二节花生四烯酸代谢与活性氧 186

一、前列腺素H合成酶途径代谢与活性氧 187

（一）PGHS-加氧酶活性受过氧化物调节 187

（二）PGs代谢与活性氧的产生 188

（三）PGHS途径代谢产生超氧阴离子的病理生理意义 189

（四）抗氧化剂和抗氧化酶对PGHS途径代谢的影响 190

二、脂加氧酶途径代谢与活性氧 191

（一）脂加氧酶活性受过氧化物调节 191

（二）抗氧化剂和抗氧化酶对脂加氧酶途径代谢的影响 192

第三节脂加氧酶参与的生物效应 193

一、活性氧参与信号转导和NF-kB激活 193

二、HPETE、HETE和LTs参与的生物效应及信号转导 195

第十章呼吸爆发 199

第一节吞噬细胞的呼吸爆发 199

一、H2O2的生成 200

二、·OH的生成 200

三、HOCl、1O2、氯胺和醛的生成 200

第二节NADPH氧化酶的组成 201

一、Cyto-b558 201

二、FAD 202

四、胞浆内组分 203

三、GTP结合蛋白 203

五、醌 204

六、催化复合体 204

第三节NADPH氧化酶的装配 205

一、酶组分的结构与功能 205

二、激活过程中酶组分的迁移 206

三、胞浆内的复合物 207

四、蛋白质磷酸化的作用 207

五、SH3结构域介导的蛋白质相互作用 207

六、与SH3结构域无关的相互作用 208

第四节NADPH氧化酶活性的调节 208

一、NADPH氧化酶的激活 208

二、NADPH氧化酶的抑制 210

第五节NADPH氧化酶激活过程的信号转导 211

一、受体的作用 211

二、GTP结合蛋白 212

四、Ca2+的作用 213

三、三磷酸肌醇与甘油二酯 213

五、磷酸化激酶 214

六、蛋白质磷酸化 216

第六节吞噬细胞氧代谢产物的病理生理作用 217

一、吞噬细胞氧代谢物的杀菌作用 217

（一）MPO-H2O2-卤化物系统 217

（二）·OH自由基 218

二、吞噬细胞氧代谢物对组织细胞的损伤作用 218

（一）氧代谢物对细胞的毒性作用 218

（二）氧代谢物对组织结构蛋白的直接损伤和对炎症的放大作用 219

第七节呼吸爆发缺陷的遗传性疾病 220

一、慢性肉芽肿 220

二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏病 221

三、MPO缺乏病 222

第八节吞噬细胞呼吸爆发引起的疾病 222

（三）组织损伤的机制 223

（二）抗氧化剂抗氧化酶的变化 223

一、类风湿性关节炎 223

（一）氧代谢物的产生 223

二、其它自身免疫性疾病 224

（一）红斑性狼疮 224

（二）肾小球肾炎 224

（三）风湿性心脏病 224

三、成人呼吸窘迫综合征 225

（一）中性粒细胞与ARDS 225

（二）氧自由基与ARDS 225

四、支气管哮喘 227

五、组织缺血再灌流损伤 227

（二）铁蛋白 230

（一）转铁蛋白 230

二、铁的代谢 230

一、铁的吸收和分布 230

第十一章铁在活性氧损伤中的作用 230

第一节铁的吸收、分布和代谢 230

（三）铁代谢库 231

三、铁过载的损伤作用 231

第二节铁在氧化应激中的作用 233

一、铁在氧化应激中的作用 233

二、体内什么型的铁可以加速自由基反应 234

（一）铁代谢库中的低分子量铁络合物 234

（二）转铁蛋白 234

（三）血红蛋白 235

（四）铁蛋白 236

（一）类风湿性关节炎患者铁的分布发生改变 238

（三）升高的铁与关节炎症 238

（二）类风湿性关节炎患者关节中铁蛋白的来源 238

一、类风湿性关节炎 238

第三节铁与某些疾病 238

（四）类风湿性关节炎组织受损的机制 239

二、血色素沉着症 239

三、肝炎和中毒性肝损伤 239

四、炎症和缺血 240

第四节机体细胞内的铁络合剂——铁蛋白 240

一、铁蛋白的调节 240

二、铁蛋白的抗氧化作用 240

第五节合成性铁络合剂的应用 242

一、去铁敏 242

（一）去铁敏在防止实验性应激损伤中的作用 243

（二）去铁敏在临床患者中的治疗应用 245

二、新的铁络合剂 246

一、心脏再灌流的活性氧损伤 250

第一节组织再灌流的活性氧损伤 250

第十二章组织缺血再灌流（注）损伤与活性氧 250

二、脑再灌流的活性氧损伤 252

三、肠道再灌流的活性氧损伤 253

四、器官移植的活性氧损伤 254

五、休克的活性氧损伤 255

第二节再灌流组织活性氧的来源 256

一、黄嘌呤氧化酶 256

二、线粒体呼吸链 258

三、入侵的中性粒细胞 259

四、儿茶酚胺自氧化 261

五、花生四烯酸代谢 262

第三节铁在缺血再灌流损伤中的作用 264

一、再灌流时铁的释放 264

三、增加铁蛋白表达，减轻再灌流损伤 265

二、铁络合剂对再灌流损伤的影响 265

第四节再灌流的ONOOH损伤 266

一、再灌流时ONOOH的损伤作用 266

二、O2？·清除剂和NOS抑制剂对再灌流损伤的影响 267

三、NO对再灌流损伤的保护作用 268

四、生理浓度ONOOH对再灌流损伤的保护作用 269

第十三章活性氧与免疫系统 273

第一节免疫细胞的呼吸爆发 273

第二节活性氧的免疫抑制作用 277

第三节活性氧与T细胞免疫调节 281

一、活性氧对T淋巴细胞功能的抑制作用 281

二、活性氧与T细胞亚型 282

三、活性氧对T、B淋巴细胞作用的比较 284

一、活性氧与B淋巴细胞活化 285

二、补体刺激细胞产生活性氧 285

四、活性氧与T淋巴细胞活化 285

第四节活性氧与其它免疫调节 285

三、活性氧的补体活化作用 286

第五节活性氧与淋巴细胞增殖调节 286

一、活性氧参与有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖 286

二、活性氧对淋巴细胞增殖的抑制作用 287

三、活性氧与淋巴细胞衰减 287

第六节抗氧化剂与免疫反应 288

一、VE等维生素 291

二、酚类抗氧化剂 292

三、含巯基的抗氧化剂 292

四、胡萝卜素 293

（一）胡萝卜素与非特异性免疫功能 293

五、其它类抗氧化剂 294

一、活性氧在免疫复合物损伤中起着重要作用 294

第七节活性氧与免疫复合物损伤 294

（二）胡萝卜素与特异性免疫 294

（三）胡萝卜素与肿瘤免疫 294

二、免疫复合物不同，效应细胞不同，活性氧种不同 297

第十四章细胞因子与自由基 301

第一节细胞因子影响细胞活性氧的产生 301

一、干扰素（IFN） 301

二、肿瘤坏死因子（TNF） 302

三、白细胞介素（IL） 302

一、活性氧诱导细胞因子生成 303

四、其它细胞因子 303

第二节活性氧影响细胞因子的生成及活性 303

二、活性氧诱导细胞因子表达的机制 305

三、活性氧对细胞因子活性的抑制作用 305

第三节活性氧作为细胞因子发挥作用的细胞内信使 305

一、肿瘤坏死因子（TNF） 305

二、白细胞介素（IL） 306

一、细胞因子调节NO的生成 307

第四节一氧化氮与细胞因子 307

三、造血生长因子（HGF） 307

四、PAF 307

二、NO可作为细胞因子效应的信使分子 308

三、NO可调节细胞因子的表达 308

第五节与自由基相关的细胞因子信号传递机制 309

一、NF-kB的激活 309

二、ROS与细胞因子在激活NF-kB上的差异 310

三、AP-1复合物 310

四、GTP结合蛋白 311

五、其它蛋白激酶 311

第六节细胞因子与抗氧化作用 311

一、TNF对细胞抗氧化水平的调节 312

二、IL-1对MnSOD表达的影响 312

三、ONOO-介导的诱导作用 312

六、其它 313

五、IFN-γ的抗氧化作用 313

四、造血生长因子的作用 313

第七节细胞因子、活性氧与细胞凋亡 314

第八节细胞因子与自由基相互作用的生物学意义 314

一、与单核巨噬细胞等对病原微生物的杀灭有关 315

二、与某些病理生理过程的关系 315

三、与癌肿化疗的关系 316

四、与细胞增殖调节的关系 317

第九节脑损伤中的细胞因子与自由基 317

第十五章线粒体与自由基 321

第一节衰老的线粒体假说 321

一、和衰老有关的线粒体形态和功能的改变 321

二、衰老的线粒体假说 322

第二节线粒体内自由基的来源 324

一、线粒体内分子氧浓度和自由基的形成 324

二、电子传递体系的电子泄漏产生活性氧 325

三、NO和线粒体氧化损伤 327

第三节线粒体的氧应激损伤 328

一、线粒体膜电位的改变和氧应激有关 328

二、线粒体DNA的氧应激损伤 329

三、线粒体内其他大分子的氧应激损伤 330

第四节线粒体DNA突变和疾病 331

一、线粒体基因组 331

二、线粒体DNA突变 332

三、和线粒体DNA突变有关的退行性疾病 334

第五节线粒体氧化损伤的防御体系 335

一、线粒体内参与自由基清除的酶体系 335

二、“呼吸保护”作用减少活性氧的产生 335

三、解偶联抑制分子氧的单电子还原 336

四、通道开放：一种极端的抗氧化机制 336

一、AD的流行病学 341

第十六章氧应激与神经退行性病变 341

第一节氧应激与阿尔茨海默病 341

二、AD的神经病学与分子机制 342

（一）AD的神经病学 342

（二）AD的分子基础 342

三、β-淀粉样蛋白及其前体蛋白APP与AD 344

（一）Aβ结构及淀粉样蛋白级联假说 344

（二）Aβ毒性及氧应激 345

（三）Aβ对AD基底前脑胆碱能神经元的作用 347

（四）AD的转APP基因动物模型 349

四、进展性糖基化终产物（AGEs）与AD 349

（一）AGEs在AD脑中聚集 349

（二）AGEs的毒理作用 349

五、线粒体与AD 350

（一）AD中mtDNA变异 350

（二）线粒体功能不良 351

（一）星形神经胶质细胞 352

（二）小胶质细胞 352

六、神经胶质细胞与AD 352

七、金属离子与AD 353

八、其它因素与AD 354

（一）谷氨酸 354

（二）α1-抗糜蛋白酶 355

九、21三体综合征 355

第二节氧应激与帕金森病（Parkinson s disease,PD） 355

一、PD的流行病学 356

二、PD的神经病学 356

三、PD的氧应激机制及损伤机制 356

五、线粒体与PD 357

（一）线粒体功能异常 357

四、铁与PD 357

（二）线粒体功能异常机制 358

六、其它 359

（一）谷胱甘肽 359

（二）锰 360

第三节氧应激与肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS） 361

及其它神经退行性疾病 361

一、肌萎缩侧索硬化症 361

（一）CuZnSOD基因突变与ALS 361

（二）兴奋毒与ALS 364

（三）其它 364

二、亨延顿舞蹈症（Huntington s disease,HD） 364

三、皮克病（Pick disease） 365

四、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP） 366

五、弥漫性Lewy体病（diffuse Lewy body disease,DLBD） 366

第一节能形成半醌自由基的药物 369

第十七章 自由基与毒理学 369

一、蒽环类抗生素 370

（一）蒽环类抗生素的毒性效应与活性氧 371

（二）蒽环类抗生素产生活性氧的部位及机制 371

（三）阿霉素和柔红霉素抗癌性质和毒性不同的解释 373

二、甲萘醌 373

三、四氧嘧啶 376

四、儿茶酚胺 376

五、醋氨酚和非那西汀 378

第二节能形成硝基芳香族阴离子自由基和肼自由基的药物 380

一、能形成硝基阴离子自由基的药物 380

（一）硝基化合物在体内的反应及其毒性 381

（二）硝基化合物作为低氧细胞辐射致敏剂的机制 382

（三）氯霉素的毒性作用及其机制 384

二、能形成肼自由基的药物 384

（二）二恶英污染来源 386

（三）二恶英对健康的危害 386

第三节二恶英与活性氧 386

（一）二恶英的类别 386

一、二恶英的类别、污染来源和对健康的危害 386

二、二恶英与活性氧 387

第四节卤烷和乙醇 388

一、卤烷 388

（一）三氯甲烷自由基的形成 388

（二）·CCl3和CCl3O2·引发脂质过氧化作用的特点 389

（三）卤烷毒性的差异及氟烷的毒性作用 391

二、乙醇 391

第五节影响药物选择性毒性效应的一些因素 393

中文名词对照 399

英文名词对照 409

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