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绪论 1

第一部分 药物作用的分子基础 8

第一章 基本结构与分子整体性 8

一、药物的基本结构 9

二、药物的结构特异性 9

三、药物的分子整体性 12

四、药效团 15

第二章 受体学说 17

一、受体概念的提出及发展 17

二、激动剂与拮抗剂 20

1.激动剂 20

2.竞争性拮抗剂 21

3.非竞争性拮抗剂 22

4.不可逆性拮抗剂 25

三、受体学说 26

1.占领学说 26

2.速率学说 28

3.诱导契合学说 28

4.大分子干扰学说 30

5.双态学说 32

四、药物与受体间的作用力 32

1.共价键 33

2.离子吸引 35

3.离子-偶极及偶极-偶极吸引 35

4.氢键 37

5.电荷转移复合物 39

6.疏水性结合 40

7.范德华引力 40

五、影响药物生理作用强弱的因素 42

第三章 药物的动力学性质与化学结构的关系 45

一、药物的吸收 46

1.生物膜的结构 46

2.药物的吸收方式及机制 48

(1)被动扩散 48

(2)主动转运 49

(4)小孔转运 50

(3)易化扩散 50

(5)胞饮作用 51

(6)离子对吸收 51

3.药物的理化性质与吸收的关系 51

(1)药物的脂水分配系数与吸收的关系 52

(2)药物的解离度与吸收的关系 61

4.药物的化学结构与理化性质的关系 66

二、药物的分布 67

1.影响药物分布的生理因素 68

(1)组织中的血流量 68

(2)组织的毛细血管内膜与屏障 68

(3)蛋白结合 69

2.药物向中枢神经系统的分布 71

3.胎盘-胎儿的分布 75

4.药物向乳汁中的分布 76

三、药物的排泄 77

1.肝脏的首过效应 78

2.胆汁的排泄 78

3.肾脏的排泄 80

(1)肾小球过滤 80

(2)肾小管的分泌 80

(3)肾小管的再吸收 81

(4)药物理化性质对排泄的影响 83

第四章 药物的生物转化 88

1.氧化反应 89

一、Ⅰ相的生物转化 89

(1)烷基及环烷烃的羟基化反应 90

(2)烯基的羟基化反应 92

(3)芳环的羟基化反应 93

(4)与芳环相连碳原子的氧化 97

(5)烯丙基碳的氧化 97

(6)羰基α-碳的氧化 99

(7)N-去烷基化和氧化反应 99

(8)醚的氧化去烷基 104

(9)含硫化合物的氧化代谢 105

(10)脱卤反应 106

2.还原反应 107

(1)醛类和酮类化合物的还原 107

(2)硝基化合物和偶氮化合物的还原 108

3.水解反应 109

二、Ⅱ相的生物转化-结合反应 112

1.葡萄糖醛酸结合反应 112

2.硫酸酯的结合反应 113

3.甘氨酸、谷氨酰胺和其他氨基酸的结合反应 115

4.谷胱甘肽或巯基尿酸的结合反应 116

5.乙酰化反应 118

6.甲基化反应 120

三、药物代谢的立体选择性 122

1.底物选择性 122

2.产物立体选择性 122

3.区域立体选择性 124

一、药物与受体的互补性 130

第五章 药物药效学与化学结构的关系 130

二、药效团 131

三、取代基对生物活性的影响 135

1.烷基 135

2.卤素 137

3.羟基与巯基 140

4.醚类及硫醚 141

5.酸性基团 142

6.碱性基团 143

7.硝基 144

四、药物与受体间的立体互补性 145

(1)旋光异构体 146

1.药物的构型对生物活性的影响 146

(2)几何异构体 153

2.药物的构象对生物活性的影响 154

(1)乙酰胆碱的构象 155

(2)多巴胺类化合物的构象 157

(3)组胺及抗组胺药的构象 158

(4)三环类抗精神失常药的构象 160

(5)吗啡类镇痛药的构象 162

(6)二氢吡啶类钙拮抗剂的构象 163

第六章 生物电子等排原理 169

一、电子等排概念的提出及其发展 169

1.一价的电子等排 173

二、经典的电子等排 173

2.二价的电子等排 178

3.三价的电子等排 181

4.环内等价电子等排 182

三、非经典电子等排 187

1.卤素类电子等排 188

2.羟基类电子等排 191

3.羰基类电子等排 191

4.羧酸类电子等排 194

5.酰胺及肽键的电子等排 197

6.儿茶酚基电子等排 201

7.硫脲类电子等排 202

四、Hansch的生物电子等排 203

五、应用生物电子等排需考虑的问题 205

第七章 药物结构的同系效应 211

一、烷基理化性质上的差异 211

二、同系物生物活性的递变 212

三、同系物生物活性的对抗 215

四、同系效应的应用 216

第二部分 定量构效关系 222

第八章 生物活性数据 222

一、生物活性数据的种类及精确性 222

二、定量构效关系研究对生物活性数据的要求 223

三、剂量-效应关系 224

1.剂量-效应曲线 225

2.剂量-效应曲线的变换 226

第九章 Hansch方法的提出及相关模型 228

一、Hansch方法的提出 228

二、Hansch方程的理论推导 230

三、Hansch方程的相关模型 231

1.抛物线相关模型 231

2.McFarland模型 233

3.Kubinyi的双线性模型 233

4.Lien氏模型 235

第十章 Hansch方法使用的物化参数 239

一、电性参数 239

1.Hammettσ电性参数 239

2.通路共轭(σ+，σ-) 250

3.诱导效应与共轭效应的分离(F和R) 251

4.诱导效应参数(σ＊) 252

5.诱导效应参数(σ′) 253

6.诱导效应指数(Ⅰ) 259

7.解离常数(p？a) 262

8.偶极矩 264

9.量化参数 270

二、疏水性参数 271

1.脂水分配系数 271

2.脂水分配系数的测定 273

(1)摇瓶法 273

(2)高效液相色谱法 275

3.有机化合物脂水分配系数的加和性 275

4.取代基疏水性参数(π) 276

5.化合物脂水分配系数的计算 280

6.其他疏水性参数 288

(1)HPLC保留值(？) 288

(2)薄层色谱的比移值(Rm) 288

三、立体参数 288

1.Taft立体参数(Es) 288

2.摩尔折射率(MR) 293

3.van der Waals体积 305

4.STERIMOL参数 307

5.分子形状描述符 315

四、指示变量 316

1.化合物的设计 320

第十一章 Hansch方法的实施 320

一、Hansch方法的做法 320

2.生物活性的测定(略) 328

3.物化参数的确定 328

4.定量构效相关式的导出 329

5.定量构效关系式的验证 332

二、Hansch方法的限度 333

第十二章 Hansch方法的应用 335

一、构效关系研究 335

1.全身麻醉药 335

2.催眠镇静药 336

3.抗癫痫药 342

4.镇痛药 346

5.局部麻醉药 349

6.非甾类抗炎药 352

(1)水杨酸类 352

(2)邻氨基苯甲酸类 354

(3)烯醇类化合物 356

(4)羧酸类 357

7.抗组胺药 359

(1)H1受体拮抗剂 359

(2)H2受体拮抗剂 360

8.血管紧张素Ⅱ拮抗剂 363

(1)磺胺类药物 364

9.抗菌药 364

(2)异烟肼类 366

(3)喹啉酮酸类 367

(4)苄氨嘧啶类 368

10.抗生素类 371

(1)四环素类 371

(2)红霉素类 372

(3)氯霉素类 373

(4)林可霉素类 374

(5)利福霉素类 375

(6)β-内酰胺类 376

11.抗疟药 379

12.抗HIV剂 382

13.抗癌药 386

(1)苯胺氮芥类 387

(2)亚硝基脲类 387

(3)三氮烯类 389

(4)苯胺基吖啶类 390

(5)乙烯亚胺类 391

(6)蒽醌类 393

(7)二氢叶酸还原酶抑制剂 393

(8)秋水仙碱 394

(9)多药耐药性 395

(1)与受体结合的构效关系 396

14.甾类药物 396

(2)药理活性的构效关系 399

二、应用于药物设计 400

1.Topliss设计方法 400

(1)芳香环取代基的选择次序 401

(2)脂肪族取代基的选择次序 403

(3)举例 403

(4)改进的Topliss方法 405

2.单纯形方法 406

三、应用于药物动力学的研究 407

1.药物的吸收 407

(1)胃肠道的吸收 407

(2)口腔内的吸收 409

(3)经皮吸收 410

2.药物的分布 410

(1)向脑中的分布 410

(2)自血浆向睾丸的分布 411

(3)自血浆向前列腺液的分布 412

(4)自血浆向乳汁的分布 412

3.药物的排泄 412

(1)自胆管的排泄 413

(2)自肾脏的排泄 413

四、应用于药物代谢的研究 415

1.细胞色素P450的结合与诱导 415

2.微粒体的氧化作用 417

3.葡萄糖醛酸化反应 420

4.酚硫酸转移酶的硫酸化反应 421

五、应用于化合物的致癌作用及致突变作用的研究 423

1.化合物致突变作用的构效关系 423

(1)三氮烯类 423

(2)亚硝胺类 425

(3)芳香硝基化合物和芳香胺 426

(4)2-硝基呋喃类 428

(5)磺酸酯类 428

2.化合物致癌作用的构效关系 429

六、Hansch方法与计算机图形学相结合 431

1.木瓜蛋白酶底物的构效关系 431

2.磺酰胺类化合物对碳酸酐酶的抑制作用 433

3.二氢叶酸还原酶抑制剂 435

七、结语 436

第十三章 研究QSAR的其他方法 448

一、Free-Wilson方法 448

1.Free-Wilson方法的实施条件 449

2.原始的Free-Wilson方法 449

3.Fujita-Ban改良方法 451

4.Free-Wilson方法的应用及限度 452

5.Free-Wilson方法与Hansch方法的关系 452

二、分子连接性方法 454

1.分子连接性指数 454

(1)原子支链数(δ) 454

(2)分子连接性指数的计算 457

2.分子连接性指数与物化参数间的关系 461

(1)与疏水性参数间的关系 462

(2)与立体参数间的关系 462

3.分子连接性方法在定量构效关系研究中的应用 462

(1)脂肪醚类的麻醉作用 462

(2)胸腺嘧啶磷酰酯酶抑制剂 462

(3)腺苷脱胺酶抑制剂 463

(4)苯基脒类补体抑制剂 463

三、模式识别 463

1.模式识别法的分类 464

(2)基于距离的判别分析法 465

(1)线性学习机及线性判别分析法 465

2.模式识别的计算方法 465

(3)投影法 466

3.模式识别使用的参数及参数的预处理 466

(1)模式识别使用的参数 466

(2)参数的预处理 466

4.模式识别的应用 467

四、人工神经网络法 470

1.神经网络的基本原理 470

2.神经网络分类 471

3.三层BP网络算法 472

4.神经网络在药物构效关系中的应用 473

5.神经网络方法存在的问题 474

第十四章 三维定量构效关系 477

一、化合物构象式的产生及能量优化 478

1.化合物三维结构的产生 478

2.化合物构象的优化 478

(1)量子化学计算 478

(2)分子力学计算 479

二、基于受体结构的3D QSAR研究 481

1.受体三维结构的获得 481

2.配体与受体的分子对接 481

3.配体与受体间的作用能 482

4.应用举例 484

(1)葡萄糖类化合物对糖原磷酸化酶抑制作用结合能的预测 484

(2)维甲酸类与受体结合作用的3D QSAR 485

(3)凝血酶抑制剂的构效关系 486

三、受体结构未知时的3D QSAR研究 487

1.喹啉酮酸类抗菌作用的构效关系 487

2.3-羟基-3-甲基-谷氨酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂三维构效关系 489

四、比较分子场分析(CoMFA)方法 491

1.实现CoMFA方法的步骤和做法 491

(1)药物分子的构象及优化 492

(2)构象式的叠加 493

(3)选择合适的探针 494

(4)探针在网格中的移动步长 494

(5)偏最小二乘法及交叉验证 494

(6)CoMFA法中常用的缩写字及符号 495

(1)CoMFA方法应用于理化性质的研究 496

2.CoMFA方法的应用 496

(2)CoMFA方法应用于构效关系的研究 499

3.CoMFA方法存在的问题及限度 507

(1)构象叠加的问题 507

(2)CoMFA方法的力场不是配体-受体相互作用的体现 507

(3)CoMFA方法未考虑疏水性相互作用 508

(4)CoMFA方法应用于体内生物活性数据常得不到有意义的结果 508

(5)化合物在网格中的定位对CoMFA方法的结果影响很大 509

(6)CoMFA方法得出的潜参数难于以传统的化学思维来解释 509

(7)CoMFA的结果难于进行彼此间的比较 509

(8)CoMFA方法的等值图实际上是半定量的显示 509

4.CoMFA方法与Hansch方法相结合 509

(1)地可珠利类化合物用于抗鸡球虫病的构效关系研究 510

(2)苯二氮？类与受体相互作用 511

(3)可卡因类似物 512

(4)硝基呋喃类化合物致突变作用的研究 513

5.结语 514

第三部分 药物的构效关系与药物设计 518

第十五章 H2受体拮抗剂的研究 518

一、寻找H2受体拮抗剂 518

1.先导物的发现 518

2.在先导物基础上的发展 519

二、西咪替丁的发现 522

2.噻唑类化合物 523

1.呋喃类化合物 523

三、H2拮抗剂的发展 523

3.其他类化合物 524

第十六章 作用于肾素-血管紧张素系统的降血压药物的研究 527

一、血管紧张素转化酶抑制剂 527

1.先导物的发现 527

2.发现卡托普利 528

3.依那普利的发现 530

4.进一步的发展 531

二、血管紧张素Ⅱ拮抗剂 532

1.第一代非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂 532

2.第二代血管紧张素Ⅱ拮抗剂 533

3.非咪唑类血管紧张素Ⅱ拮抗剂 536

1.抗癫痫有效成分胡椒碱的发现 538

2.简化胡椒碱的结构得到抗痫灵 538

第十七章 桂皮酰胺类化合物抗惊作用的研究 538

一、从胡椒碱到抗痫灵 538

二、抗痫灵的结构改造 539

1.A部分的结构改造 539

2.C部分的改造 540

3.B部分的改变 541

(1)以1,2-亚乙基或次甲基替代乙烯基部分 541

(2)乙烯基上的取代 542

第十八章 叶酸拮抗剂的研究 545

一、概述 545

1.A部分的改变 547

二、经典的二氢叶酸还原酶抑制剂 547

2.B部分的改变 549

3.C部分的改变 550

4.D部分的改变 550

三、非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂 551

1.5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类 551

2.1-取代-4,6-二氨基-1,2-二氢-2,2-二甲基-均三嗪类 553

3.并环嘧啶类 554

第十九章 HIV蛋白酶抑制剂的设计 559

一、肽类HIV-P抑制剂 559

二、环脲非肽类HIV-P抑制剂 564

一、诺氟沙星的发现 567

第二十章 定量构效关系应用于药物设计 567

二、4-苯胺基嘧啶类抗抑郁剂的设计 570

三、抗过敏药吡喃烯胺的设计 571

四、嘌呤酮类抗过敏化合物的设计 573

五、苄基二苯甲基哌嗪类脑血管扩张剂的设计 575

六、具有降血压作用喹唑啉类的设计 576

七、4-联苯-4-氧-丁酸类抗炎剂的设计 578

附录 580

表1 一些芳香取代基的疏水性、电性、立体参数 580

表2 一些常用脂肪取代基疏水性碎片常数，电性及立体参数 585

表3 一些药物的logP及pKa值 588

索引 609

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