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课程概述 1

一、本课程的性质、学习内容及方法 1

二、药物合成反应主要特点 1

三、药物合成试剂的分类 3

四、原料药生产过程GMP知识与要求 3

五、药物合成的发展趋势与新技术 5

课后总结与练习 6

第一章 物料的准备与预处理技术 7

第一节 原辅材料的要求与选择 7

一、药物合成所用原料及特点 7

二、原辅材料的质量要求 8

三、试剂的等级与预处理 9

四、危险原辅材料的性质与安全防护技术 10

第二节 溶剂的选择与使用 12

一、常用溶剂的性质与分类 12

二、溶剂的作用与选择方法 13

三、重结晶溶剂的选择 15

四、水和水的选用 16

五、药物中残留溶剂的限制 17

第三节 催化剂的使用 19

一、催化剂的评价 19

二、催化剂活性的影响因素 20

三、固体催化剂的选择与要求 20

四、酸、碱催化剂的应用 21

五、相转移催化反应及催化剂 22

六、酶催化剂 25

第四节 能力训练项目——维生素C的精制 26

一、实训目的 26

二、实训原理 26

三、主要试剂 27

四、实训步骤 27

五、注意事项 27

六、探索与思考 27

课后总结与练习 28

第二章 反应条件的确定及控制 29

第一节 配料比及加料次序 29

一、配料比的确定 29

二、加料次序的确定 31

第二节 合成过程需控制的参数 32

一、温度的影响、选择与控制方法 32

二、压力的影响、选择与控制方法 35

三、酸碱度的影响与控制方法 36

第三节 反应时间与反应终点的控制 38

一、反应时间的确定与终点控制 38

二、常用仪器分析方法 39

第四节 能力训练项目——阿司匹林的合成与精制 41

一、实训目的 41

二、实训原理 41

三、实训主要试剂用量及规格 41

四、实训操作过程 41

五、注意事项 42

六、探索与思考 42

课后总结与练习 42

第三章 反应设备及操作 43

第一节 反应器基础 43

一、反应器的分类 43

二、反应器的基本形式 44

三、设备选型 46

第二节 搅拌釜式反应器 48

一、搅拌釜式反应器的结构、特点、材质及应用 48

二、搅拌釜式反应器的传热装置 50

三、搅拌釜式反应器的操作规程及使用维护 51

第三节 搅拌器 53

一、搅拌的目的与分类 53

二、常用的搅拌器类型 53

三、提高搅拌效果的措施 56

四、搅拌装置选型 57

五、搅拌器的安装与操作 59

第四节 其他类型反应器 60

一、管式反应器 60

二、气固相催化反应器 61

三、鼓泡塔反应器 61

第五节 能力训练项目——10L玻璃反应釜操作实训 62

一、实训目的 62

二、工作原理 62

三、产品特性及附件 62

四、操作过程 63

五、反应釜保养 63

六、故障排除方法 64

课后总结与练习 64

第四章 氧化技术 65

第一节 催化氧化 65

一、液相催化氧化 66

二、气相催化氧化 67

三、应用实例 67

第二节 化学氧化 71

一、锰化合物氧化剂 71

二、铬化合物氧化剂 72

三、过氧化物氧化剂 74

四、含卤氧化剂 76

五、其他氧化剂 77

六、应用实例 78

第三节 生物氧化 80

一、生物氧化概述 80

二、生物氧化的特点 80

三、生物氧化过程与影响因素 81

四、生物氧化在药物合成中的应用 82

第四节 能力训练项目 83

项目1对硝基苯乙酮的制备（氯霉素中间体A1） 83

项目2苯妥英钠的制备与定性鉴别 84

课后总结与练习 86

第五章 卤化技术 87

第一节 卤化反应 87

一、加成卤化 87

二、取代卤化 90

三、置换卤化 94

第二节 生产应用与典型产品操作规程 99

一、应用实例 99

二、典型产品操作过程——对甲氧基苄氯生产操作规程 102

第三节 能力训练项目 107

项目1对硝基-α-溴代苯乙酮的制备（氯霉素中间体A2） 107

项目2氯代环己烷的制备 108

课后总结与练习 109

第六章 烷基化技术 111

第一节 烷基化反应 111

一、卤代烃为烷基化剂 111

二、酯类为烷基化剂 118

三、环氧乙烷类为烷基化剂 119

四、醛、酮为烷基化剂 120

五、甲醛、氯化氢为烷基化试剂——芳烃的C-氯甲基化 121

六、应用实例 122

第二节 相转移催化技术在烷基化反应中的应用 124

一、影响因素及原料、条件的选择 124

二、应用 125

第三节 生产实例及典型产品操作规程 127

一、生产实例——氯霉素中间体（对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，A3）的生产 127

二、典型产品操作规程——β-萘甲醚生产操作规程 128

第四节 能力训练项目 131

项目1对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备（氯霉素中间体A3） 131

项目2烯丙基丙二酸的制备 133

项目3相转移催化法制备dl-扁桃酸 134

课后总结与练习 136

第七章 酰化技术 138

第一节 酯化反应 138

一、羧酸法 139

二、酯交换法 141

三、酸酐法 142

四、酰氯法 142

五、应用实例 143

第二节N-酰化及C-酰化 144

一、N-酰化技术 144

二、芳烃的C-酰化 149

三、活性亚甲基化合物α位C-酰化 151

四、应用实例 152

第三节 典型产品生产操作规程——乙酸丁酯生产操作规程 153

一、车间防火防爆等级 甲级 153

二、岗位任务职责及安全生产职责 153

三、物料性质 154

四、工艺原理 155

五、工艺流程 155

六、原、辅材料及消耗指标 156

七、工艺参数及生产操作 157

第四节 能力训练项目 159

项目1离子交换树脂作为催化剂的酯化反应——苄醇酯化反应 159

项目2扑炎痛的制备 161

项目3对氯苯甲酰苯甲酸的制备 163

课后总结与练习 164

第八章 缩合技术 167

第一节醛、酮及其与羧酸衍生物的缩合 167

一、羟醛缩合 167

二、胺甲基化反应 170

三、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应） 171

四、柏琴反应（Perkin反应） 172

五、雷福尔马茨基反应（Reformatsky反应） 173

六、α,β-环氧烷基化反应（Darzens反应） 175

第二节 酯缩合及其他缩合反应 176

一、酯缩合 176

二、其他缩合反应 177

第三节 生产实例及典型产品操作规程 179

一、生产实例（羟醛缩合） 179

二、典型产品操作过程——4,6-二羟基嘧啶生产操作规程 180

第四节 能力训练项目 183

项目1亚苄基丙酮的合成 183

项目2盐酸苯海索的制备 184

课后总结与练习 186

第九章 还原技术 187

第一节 化学还原 187

一、金属复氢化物还原剂 187

二、活泼金属还原剂 189

三、硫化物还原剂 192

四、醇铝为还原剂 193

第二节 催化加氢 196

一、催化加氢类型及特点 196

二、常用催化剂 197

三、催化氢化操作要点及注意事项 198

四、生产实例——金刚烷胺中间体的合成 200

第三节 催化氢化设备及操作规程 200

一、催化氢化设备 200

二、高压釜的安装 201

三、高压釜催化氢化操作规程 202

四、高压催化氢化注意事项 203

五、高压催化氢化反应的安全防护措施 203

第四节 能力训练项目 204

项目1扑热息痛的制备与定性鉴别 204

项目2苯佐卡因的制备 206

项目3盐酸普鲁卡因的制备与定性鉴别 207

课后总结与练习 210

第十章 手性药物制备技术 212

第一节 概述 212

一、手性的意义 212

二、基本概念 212

第二节 手性药物的拆分 214

一、外消旋体的有关性质 214

二、手性药物的结晶拆分方法 214

第三节 生产应用——合成氯霉素原料药 217

一、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 217

二、氯霉素原料药的制备 219

第四节 能力训练项目——合成氯霉素原料药 220

一、实训目的 220

二、合成各步中间体及终产品 221

课后总结与练习 225

第十一章 药物后处理、“三废”治理及资源综合利用 226

第一节 药物的后处理技术 226

一、溶剂萃取 226

二、吸附 227

三、过滤 229

四、浓缩过程 229

五、蒸馏 230

六、结晶 231

七、色谱分离 233

第二节 资源的综合利用及“三废”处理技术 234

一、资源的回收与循环利用 234

二、废水处理 237

三、废气处理 238

四、废渣处理 239

五、“三废”处理生产实例 240

课后总结与练习 241

附录一 药物合成反应中常用的缩略语 243

附录二 常用溶剂性质表（极性顺序小→大） 246

参考文献 247

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