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第一章 概论 1

一、受体介导的脑靶向递药系统 2

（一）转铁蛋白受体介导的脑靶向 2

（二）低密度脂蛋白受体介导的脑靶向 2

（三）胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体介导的脑靶向 3

（四）N-乙酰胆碱受体介导的脑靶向 3

（五）白喉毒素受体介导的脑靶向 4

（六）清道夫受体（B Ⅰ）介导的脑靶向 4

（七）唾液酸糖蛋白受体介导的脑靶向 4

二、吸附介导的脑靶向递药系统 4

三、转运体介导的脑靶向递药系统 5

（一）氨基酸转运体系统 5

（二）己糖转运体系统 5

（三）单羧酸转运体系统 6

四、经鼻腔途径的脑内递药 6

（一）鼻腔给药脑内递药的研究进展 6

（二）鼻腔给药脑内递药的主要途径 7

五、其他脑内递药技术 7

（一）化学传递系统和前体药物 7

（二）BBB扰乱技术 8

（三）介入性脑内递药技术 9

六、脑靶向递药研究存在的问题及展望 9

第二章 药物入脑的生理学基础及机制 14

第一节 血脑屏障 14

一、血脑屏障的解剖结构和功能 14

（一）脑屏障的类型 14

（二）血脑屏障的组织学特征 17

二、血脑屏障的分子生物学特征 18

（一）脑毛细血管内皮细胞间紧密连接的分子生物学 18

（二）血脑屏障中的受体和转运体 19

三、血脑屏障的基因组学特征 20

四、血脑屏障的蛋白质组学特征 21

第二节 药物经血脑屏障转运的机制 22

一、跨细胞膜转运 22

二、细胞旁路通道转运 24

第三节 药物经鼻入脑机制 25

一、鼻腔的解剖学特征 25

二、药物经鼻黏膜入脑的机制及主要通路 27

第三章 脑靶向递药系统的构建及表征 34

第一节 概述 34

一、化学策略 35

二、生物学策略 35

三、脑靶向递药系统的构建 35

第二节 靶向功能分子的筛选 36

一、靶向功能分子的选择 36

（一）基于转铁蛋白受体的脑靶向功能分子 36

（二）基于低密度脂蛋白受体的脑靶向功能分子 36

（三）基于胰岛素受体的脑靶向功能分子 37

（四）基于其他受体的脑靶向功能分子 37

二、靶向功能分子的筛选 38

（一）噬菌体展示技术 38

（二）镜像噬菌体展示技术 43

（三）核酸适体筛选技术 45

（四）计算机辅助设计 48

第三节 载药系统的构建 52

一、脂质体 52

（一）脂质体的膜材料 52

（二）脂质体的特点 52

（三）脂质体的制备 53

（四）脂质体作为药物载体的应用 54

二、纳米粒 55

（一）纳米粒的制备材料 56

（二）纳米粒的制备方法 56

三、聚合物胶束 58

（一）胶束的基本性能 58

（二）胶束的制备 59

（三）胶束作为药物载体的应用 59

四、泡囊 60

（一）聚合物泡囊的组成、形态和结构 60

（二）聚合物泡囊的形成及影响因素 61

（三）聚合物泡囊的制备方法 61

五、其他载药系统 62

（一）纳米胶 62

（二）纳米复合物 63

第四节 脑靶向递药系统的构建 63

一、共价键连接的构建方法 63

（一）借助巯基与马来酰亚胺加成反应的连接方式 64

（二）借助羧基与氨基缩合反应的连接方式 66

（三）借助巯基与巯基亲和取代反应的连接方式 67

（四）借助氨基与马来酰亚胺加成反应的连接方式 67

二、非共价键连接的构建方法 68

（一）基本原理 68

（二）连接方法 68

第五节 脑靶向递药系统的表征 70

一、载药系统的理化性质表征 70

（一）粒径及其分布 70

（二）药物含量 70

（三）包封率和载药量 71

（四）药物释放速率 72

二、载药系统的表面性质表征 72

（一）荷电性质 72

（二）聚乙二醇密度 72

（三）靶向功能分子修饰密度与活性 73

第四章 脑靶向递药的评价方法 82

第一节 概述 82

（一）动物疾病模型具有的特点 83

（二）人类疾病动物模型的分类 83

（三）设计和制备动物疾病模型的注意事项 85

第二节 脑靶向递药的体外评价模型 85

一、脑毛细血管内皮细胞单层培养模型 86

二、脑毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞共培养模型 88

三、体外细胞培养模型评价药物的BBB通透性 88

第三节 脑靶向递药的药效学评价模型 88

一、脑肿瘤动物模型 89

（一）诱导产生脑肿瘤模型 90

（二）肿瘤细胞移植模型 90

（三）脑胶质瘤裸鼠移植模型 93

（四）转基因或基因敲除的脑肿瘤动物模型 93

二、帕金森病动物模型 94

（一）MPTP诱导的PD模型 96

（二）6-OHDA诱导的PD模型 98

（三）鱼藤酮诱导的PD动物模型 99

三、老年性痴呆动物模型 100

（一）自然衰老AD动物模型 101

（二）中枢胆碱能缺失的AD动物模型 101

（三）注射β-淀粉样蛋白致痴呆动物模型 102

（四）转基因AD动物模型 103

四、脑血管疾病动物模型 105

（一）脑缺血动物模型的分类 107

（二）脑出血动物模型 112

第四节 脑靶向递药的药动学评价技术 114

一、脑组织样本的采集和处理 114

（一）脑组织匀浆技术 115

（二）微透析技术 115

（三）脑脊液推挽灌流法 116

（四）脑组织切片 116

二、脑靶向递药动力学的评价方法 116

（一）原位脑灌注法 117

（二）脑外排指数法 118

（三）脑摄取指数法 120

（四）脑血比评价法 121

（五）影像技术考察药物脑内的动态分布 121

第五章 受体介导的脑靶向递药 129

第一节 概述 129

（一）转铁蛋白受体 129

（二）低密度脂蛋白受体相关蛋白 131

（三）胰岛素受体 132

第二节 转铁蛋白受体介导 133

一、OX26修饰聚合物泡囊治疗老年性痴呆 134

（一）OX26-聚合物泡囊的制备与表征 134

（二）聚合物泡囊在大鼠血中和脑中的药动学 135

（三）载NC-1900的OX26-PO治疗老年性痴呆 137

（四）OX26-PO的急性毒性评价 138

二、转铁蛋白修饰聚合物泡囊治疗脑肿瘤 139

（一）Tf-PO-DOX的制备与表征 140

（二）细胞摄取和细胞活力抑制作用 140

（三）Tf-PO-DOX在荷C6胶质瘤模型大鼠中的药动学和组织分布 140

（四）Tf-PO-DOX对荷胶质瘤模型大鼠的药效学 141

第三节 低密度脂蛋白受体相关蛋白介导 142

一、乳铁蛋白修饰PAMAM治疗帕金森病 142

（一）乳铁蛋白的基本性质和作为脑靶向功能分子的优势 142

（二）乳铁蛋白修饰载基因纳米粒的脑靶向性评价 142

（三）乳铁蛋白修饰载基因纳米粒的脑靶向机制探讨 144

（四）乳铁蛋白修饰载基因纳米粒治疗帕金森病 148

二、乳铁蛋白修饰载Urocortin纳米粒治疗帕金森病 156

（一）Lf-NP-UCN的构建和表征 156

（二）Lf-NP脑内递药特性及毒性的体外评价 156

（三）Lf-NP脑内递药特性和毒性的体内评价 159

（四）载Urocortin Lf-NP对帕金森病模型大鼠的治疗作用 161

三、乳铁蛋白修饰载S14G-Humanin聚合物泡囊治疗老年性痴呆 163

（一）乳铁蛋白修饰聚合物泡囊的制备与表征 163

（二）乳铁蛋白修饰聚合物泡囊的体外细胞摄取试验 164

（三）乳铁蛋白修饰聚合物泡囊的体内药动学研究 165

（四）载S14G-HN肽乳铁蛋白-聚合物泡囊的药效学研究 166

四、angiopep-2修饰PAMAM的基因递释 169

（一）载体和纳米粒的制备及表征 170

（二）PAMAM-PEG-Ang的体外细胞摄取行为 171

（三）PAMAM-PEG-Ang/DNA的体内分布 173

（四）PAMAM-PEG-Ang/DNA体内表达 175

五、聚山梨酯80修饰载甲氨蝶呤纳米粒的脑内递药研究 175

（一）甲氨蝶呤-聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备和表征 176

（二）T80-NP-MTX的脑内递药研究 179

第四节 胰岛素受体介导 180

一、脑组织中的胰岛素受体 180

二、胰岛素受体介导的脑靶向递药 181

（一）多肽蛋白类药物的脑靶向递药 181

（二）基因类药物的脑靶向递药 182

（三）其他药物的脑靶向递药 182

第五节 其他相关受体介导 183

第六章 吸附介导的脑靶向递药 196

第一节 概述 196

第二节 阳离子蛋白的吸附介导 197

一、载TRAIL基因阳离子清蛋白修饰纳米粒治疗脑肿瘤 197

（一）阳离子清蛋白修饰纳米粒的构建和表征 197

（二）CBSA-NP介导hTRAIL基因靶向治疗脑胶质瘤 201

二、载siRNA阳离子清蛋白修饰纳米粒治疗脑肿瘤 206

（一）阳离子清蛋白修饰PEG-PLGA纳米粒的构建与表征 206

（二）CBSA-NP的脑靶向性评价 207

（三）载siRNA CBSA-NP的抗肿瘤药效学研究 209

三、载NC-1900阳离子清蛋白修饰纳米粒治疗老年性痴呆 220

（一）载NC-1900的阳离子清蛋白修饰纳米粒的制备和表征 220

（二）CBSA-NP-NC-1900的体内药效学研究 220

第三节 碱性多肽的吸附介导 222

（一）麦胚凝集素修饰长循环脂质体的制备与表征 223

（二）麦胚凝集素修饰长循环脂质体的细胞毒性 223

（三）麦胚凝集素修饰长循环脂质体的体外跨BBB作用 224

（四）麦胚凝集素修饰长循环脂质体对无血管肿瘤球的抑制作用 224

（五）麦胚凝集素修饰长循环脂质体对荷脑肿瘤鼠的药效学 224

第四节 穿膜肽的吸附介导 225

（一）TAT修饰载利托那韦纳米粒的制备与表征 226

（二）TAT-NP的体外跨BBB作用及细胞摄取 226

（三）载利托那韦TAT-NP的组织分布与脑摄取 226

（四）TAT-NP的脑内分布 227

（五）TAT-NP对BBB的影响 227

第七章 转运体介导的脑靶向递药 232

第一节 概述 232

一、单羧酸转运系统 232

二、己糖转运系统 233

三、氨基酸转运系统 234

四、阳离子药物转运系统 235

五、核苷转运系统 238

六、多肽转运系统 239

第二节 单羧酸转运体介导的脑靶向递药 240

一、N1-羧酰-氟尿嘧啶脑靶向前体药物研究 240

（一）N1-羧酰-氟尿嘧啶系列前体药物的合成及结构鉴定 241

（二）N1-羧酰-氟尿嘧啶系列前体药物的体外降解动力学及分配系数 243

（三）N1-羧酰-氟尿嘧啶系列前体药物体外对星形胶质瘤细胞增殖活性的 抑制作用 248

二、N-羧酰-他克林系列衍生物的脑靶向性研究 249

（一）盐酸他克林系列前体药物的合成 249

（二）N-羧酰-他克林系列前体药物的体外降解动力学和分配系数研究 251

（三）N-单丁酰-他克林在小鼠体内的组织分布研究 251

第三节 己糖转运体介导的脑靶向递药 252

一、己糖转运体系统 253

（一）己糖转运体系统的分类 253

（二）GLUT1的分子结构、活性结合域及转运模型 253

二、血脑屏障上的己糖转运体 255

三、己糖转运体介导的脑靶向递药研究现状 256

四、以己糖转运体为基础的脑靶向药物设计 257

（一）布洛芬葡萄糖前体药物的合成 257

（二）布洛芬前体药物理化性质研究 261

（三）布洛芬葡萄糖衍生物的体内分布及药动学研究 263

第四节 胆碱转运体介导的脑靶向递药 266

一、胆碱的生理功能 267

二、胆碱转运系统 267

（一）低亲和胆碱转运系统 267

（二）高亲和胆碱转运系统 268

（三）血脑屏障上的胆碱转运系统 269

（四）胆碱转运系统的竞争性抑制现象 270

三、胆碱转运体的结构特征及分子模型 270

（一）胆碱转运体的活性结合域 270

（二）胆碱转运体的构象 271

（三）胆碱转运体的计算机分子模型 271

四、胆碱转运体介导的脑靶向递药 272

五、展望 274

第五节 氨基酸转运体介导的脑靶向递药 274

一、氨基酸转运系统家族 274

二、血脑屏障上的氨基酸转运系统 277

三、氨基酸转运过程中的竞争性抑制作用 279

四、氨基酸转运体介导的脑靶向递药 280

五、展望 281

第六节 核苷转运体介导的脑靶向递药 281

一、核苷转运体系统 283

（一）浓度型核苷转运体 283

（二）平衡型核苷转运体 284

二、血脑屏障及血脑脊液屏障上的核苷转运 285

三、核苷在血脑屏障及血脑脊液屏障上的外排及代谢 286

四、展望 287

第八章 经鼻腔途径的脑内递药 296

第一节 概述 296

一、药物由鼻腔转运入脑的研究现状 296

（一）小分子药物经鼻转运入脑 297

（二）多肽蛋白药物经鼻转运入脑 297

二、影响药物经鼻黏膜吸收入脑的主要因素 301

（一）药物理化性质的影响 301

（二）剂型因素的影响 302

（三）给药方式和装置的影响 302

（四）P-糖蛋白的影响 303

（五）种属差异的影响 303

三、鼻腔给药的常用剂型及其脑内递药特性 304

（一）溶液剂 304

（二）即型凝胶 304

（三）微乳 305

（四）纳米粒 306

（五）其他 306

四、增强鼻腔给药脑靶向性的方法 306

（一）制成前体药物 306

（二）加入吸收促进剂或酶抑制剂 307

（三）改变处方和剂型 307

（四）利用嗅黏膜的生理特点提高药物经鼻入脑量 307

（五）其他 307

五、经鼻黏膜向脑内递药常用的实验方法 308

（一）小脑延髓池穿刺术 308

（二）脑部微透析法 308

（三）脑组织匀浆法 309

（四）放射性核素标记法 309

（五）药效评价 309

六、经鼻入脑研究的局限性与展望 309

第二节 经鼻腔途径的脑内被动递药 310

一、尼莫地平鼻腔给药治疗血管性痴呆 310

（一）尼莫地平溶液剂的制备 310

（二）尼莫地平亲水凝胶的制备 310

（三）尼莫地平微乳的研制 311

（四）尼莫地平纳米粒的制备及质量评价 313

（五）剂型对NM经鼻入脑的影响 313

（六）尼莫地平对犬脑血流动力学的影响 316

二、美普他酚鼻腔给药的脑内递药特性研究 317

（一）MEP鼻腔喷雾剂的处方筛选 317

（二）MEP鼻腔喷雾剂的药动学研究 319

第三节 经鼻腔途径的脑内主动递药研究 320

一、麦胚凝集素修饰纳米粒治疗老年性痴呆 320

（一）WGA修饰载VIP纳米粒（WGA-NP-VIP）的制备与表征 320

（二）WGA-NP-VIP经鼻入脑的药动学研究 321

（三）WGA-NP-VIP经鼻入脑的药效学研究 321

（四）WGA-NP经鼻入脑的转运机制研究 323

二、蛙凝素修饰载S14G-Humanin脂质液晶纳米粒的经鼻入脑递药特性研究 326

（一）蛙凝素修饰脂质液晶纳米粒的制备及表征 326

（二）蛙凝素修饰脂质液晶纳米粒大鼠鼻腔给药的脑内递药特性研究 328

（三）蛙凝素修饰载S14G-HN肽脂质液晶纳米粒的药效学研究 328

（四）蛙凝素修饰脂质液晶纳米粒鼻腔给药生理适应性的初步研究 332

第九章 其他脑内递药技术 339

第一节 化学传递系统和前体药物的脑内递药 339

一、影响药物入脑量的因素 339

（一）影响药物PS的主要因素 339

（二）脂溶性药物的体内动力学 341

二、化学传递系统与前体药物 342

（一）酯化药物 342

（二）化学传递系统 342

第二节 BBB扰乱技术 345

（一）高渗溶液扰乱BBB 346

（二）血管活性物质扰乱BBB 346

（三）细胞因子扰乱BBB 346

（四）溶剂扰乱BBB 346

（五）胶束扰乱BBB 346

（六）超声扰乱BBB 347

（七）中药扰乱BBB 347

第三节 调控P-糖蛋白的外排作用 347

一、P-糖蛋白的结构、功能与作用特点 347

二、调控P-糖蛋白的外排作用促进脑内递药 348

（一）P-糖蛋白抑制剂 348

（二）抑制P-糖蛋白的表达 349

第四节 介入性脑内给药技术 349

（一）脑内植入 349

（二）脑室插管（注射） 349

（三）鞘内注射 350

（四）对流增强扩散 350

第十章 脑部疾病的靶向诊断 353

第一节 概述 353

第二节 脑部疾病靶向诊断研究的进展及应用 356

一、核医学分子影像及放射性药物探针 356

（一）概述 356

（二）SPECT及PET脑靶向探针研究现状和应用实例 357

（三）前景及展望 366

二、磁共振成像及其探针 367

（一）概述 367

（二）MRI脑靶向造影剂的研究现状及应用实例 368

（三）前景及展望 376

三、光学成像及其探针 376

（一）概述 376

（二）光学影像技术 377

（三）光学成像探针的研究现状及应用实例 378

（四）前景及展望 382

四、CT扫描及其造影剂 384

五、小结 385

中英文对照 393

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