制药生物技术 原著第2版PDF格式文档图书下载

第1章　分子生物技术 1

1.1 引言 1

目录 1

1.2.1　原核细胞 2

1.2　细胞 2

1.2.2　真核细胞 3

1.3.1　DNA复制 4

1.3　基因表达 4

1.3.2　转录 5

1.3.3　翻译 7

1.4　重组DNA技术 8

1.4.1　DNA转移 10

1.4.2　DNA来源 12

1.4.3　用重组DNA技术进行生产 14

1.5.1　DNA测序 15

1.5　特殊的DNA技术 15

1.5.3　DNA杂交 16

1.5.2　基因组测序 16

1.5.4　PCR技术 17

1.6　细胞培养 18

1.6.1　微生物培养 19

1.6.3　植物细胞培养 20

1.6.2　动物细胞培养 20

［自测题］ 21

［阅读材料］ 21

1.7　总结 21

［答案］ 22

2.2.1　一级结构 23

2.2　蛋白质结构 23

第2章　重组蛋白的生物物理和生物化学分析——蛋白质的结构与分析 23

2.1 引言 23

2.2.2　二级结构 28

2.2.4　作用力 30

2.2.3　三级结构 30

2.2.5　水化作用 31

2.3.1　蛋白质的折叠、去折叠和重新折叠 32

2.3　蛋白质折叠 32

2.3.2　适合于表现蛋白质折叠特征的专用技术 33

2.4　蛋白质稳定性 35

2.5.1　印迹技术 36

2.5　分析技术 36

2.5.2　免疫分析 38

2.5.3 电泳 39

2.5.4　层析法 42

2.5.5　生物分析 44

2.5.6　质谱 45

［自测题］ 46

［阅读材料］ 46

2.6　要点总结 46

［答案］ 47

3.2.1　表达系统 48

3.2　生产过程 48

第3章　生物技术产品的生产和下游工艺过程 48

3.1 引言 48

3.2.2　培养系统 49

3.2.3　培养基 50

3.2.4　杂质 51

3.3.1 引言 53

3.3　下游过程 53

3.3.4　色谱 55

3.3.3　沉淀 55

3.3.2　过滤／离心 55

3.4.2　化学修饰／构型改变 59

3.4.1　N-端和C-端不均一性 59

3.4　蛋白质生产和纯化中应当考虑的问题 59

3.4.5　蛋白质包含体形成 60

3.4.4　蛋白水解过程 60

3.4.3　糖基化 60

［参考文献］ 61

［自测题］ 62

［答案］ 63

4 2.2　清除病毒 64

4.2.1　灭菌 64

第4章　生物技术产品的配方，包括生物药物学方面的考虑 64

4.1　引言 64

4.2　微生物方面的考虑 64

4.3　生物技术产品非肠道给药配方中使用的赋形剂 65

4.2.3　除热原 65

4.3.2　抗吸附剂和抗聚集剂 66

4.3.1　增溶剂 66

4.3.5　渗透剂 67

4.3.4　防腐剂和抗氧化剂 67

4.3.3　缓冲液成分 67

4.4.2　冷冻 68

4.4.1　蛋白质的冷冻干燥 68

4.4　蛋白质类药物的保存期限 68

4.4.3　初级干燥 69

4.4.5　稳定蛋白质的其他方法 70

4.4.4　二级干燥 70

4.5.2 口服给药 71

4.5.1　非肠道给药途径 71

4.5　蛋白质给药方式：给药途径和吸收增强作用 71

4.5.3　替代的给药途径 72

4.5.4　吸收增强效应的例子 74

4.6　蛋白质给药方式：经非肠道途径的控速和靶点专一性给药方法 75

4.7.1　开环系统：机械泵 76

4.7　控速给药方法 76

4.7.2　开环系统：渗透驱动系统 77

4.7.4　闭环系统：生物传感器-泵组合体系 78

4.7.3　开环系统：生物可降解微球 78

4.7.5　通过自调控系统的蛋白质给药 79

4.7.6　通过微囊化分泌池的蛋白质给药 80

4.8　蛋白质药物的位点专一性（靶向性）给药方法 81

4.8.2　蛋白质靶向给药的溶解性载体系统 82

4.8.1　蛋白质靶向给药在解剖学、生理学和病理学上的相关考虑 82

4.8.3　肿瘤靶向给药潜在的缺陷 84

4.8.4　蛋白质靶向给药的胶粒载体系统 85

4.8.5　蛋白质靶向性给药的前景 87

［参考文献］ 88

［答案］ 90

［自测题］ 90

5.1　引言 91

第5章 多肽和蛋白质药物的药动学和药效学 91

5.2.2　经肾脏排泄和代谢 92

5.2.1　蛋白质水解 92

5.2　蛋白质药物的消除 92

5.2.3　肝脏中的代谢 94

5.3　蛋白质药物在体内的分布 96

5.2.4　在其他细胞中通过受体介导的清除方式 96

5.4　蛋白质药物的药效学 99

5.4.2　间接效应 100

5.4.1　直接效应 100

5.4.3　PK/PD联用模型 101

5.4.4　间接效应模型 102

5.4.5　复杂的PK/PD模型 103

5.4.6　剂量和浓度反应曲线 104

5.4.7　蛋白质治疗中的结合反应 105

5.5　种属间标定 106

5.6　蛋白质治疗的不均匀性 107

5.7　蛋白质药物结构的化学修饰 108

5.8　免疫原性 109

［参考文献］ 111

［答案］ 114

［自测题］ 114

6.1 引言 115

第6章　基因组学、蛋白质组学及与生物技术相关的其他技术 115

6.2.1　结构基因组学和人类基因组计划 116

6.2　基因组学、蛋白质组学和药物遗传学／药物基因组学 116

6.2.2　功能基因组学和比较基因组学 117

6.2.3　蛋白质组学 118

6.2.5　DNA微阵列和寡核苷酸微阵列 119

6.2.4　生物信息学 119

6.2.6　单核苷酸多态性（SNP） 120

6.2.7　药物遗传学和药物基因组学 121

6.3　基因工程动物 122

6.3.1　转基因动物 123

6.3.2　基因敲除小鼠 127

6.4　蛋白质工程 128

6.3.3　遗传切除 128

6.4.2　酶工程 129

6.4.1　定点突变 129

6.4.4　抗体工程 130

6.4.3　融合蛋白质 130

6.4.5　工程蛋白的三维空间结构 131

6.5　肽化学和肽模拟学 132

6.5.1　肽模拟学 133

6.5.2　肽模拟的方法 134

6.6　核酸技术 135

6.6.1　寡核苷酸 136

6.6.2　反义技术和三螺旋技术 138

6.6.4　核酶 139

6.6.3　适体技术 139

6.7.2　催化抗体的化学 140

6.7.1　抗体催化反应——历史的评论 140

6.7　催化抗体（抗体酶） 140

6.8　组织工程 141

6.8.2　多能性干细胞 142

6.8.1　某些组织工程产品 142

6.9.1　糖生物学的基本原理 143

6.9　糖生物学 143

6.9.2　糖基化与医药 144

6.10.1　筛选和合成 145

6.10　生物技术和药物发现 145

［阅读材料］ 147

6.11　结论 147

［参考文献］ 148

［自测题］ 151

［答案］ 152

7.2.1　体外基因治疗 154

7.2　体外与体内基因治疗 154

第7章　基因治疗 154

7.1　引言 154

7.3.2　癌症 155

7.3.1　遗传异常 155

7.2.2　体内基因治疗 155

7.3　基因治疗的潜在目标疾病 155

7.5.1　非病毒基因转移方法 158

7.5　非病毒基因转移 158

7.4　基因转移方法 158

7.6.2　逆转录病毒载体 159

7.6.1　一般要求 159

7.5.2　非病毒基因转移方法的应用 159

7.6　用重组病毒（病毒载体）转移基因 159

7.6.3　腺病毒载体 162

7.6.4　腺病毒相关（AAV）载体 165

7.9　总结要点 167

7.8　药物生产和管理控制 167

7.7　临床研究 167

［参考文献］ 168

［阅读材料］ 168

［答案］ 169

［自测题］ 169

8.2　造血作用 170

8.1　引言 170

第8章　造血生长因子 170

8.3.2　红细胞生成素（EPO）的化学性质和市场信息 172

8.3.1　粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的化学性质和市场信息 172

8.3　造血生长因子的化学描述 172

8.4　药理学 173

8.3.4　血小板生成素（TPO）的化学性质和市场信息 173

8.3.3　干细胞因子（SCF）的化学性质和市场信息 173

8.4.2　体内活性 174

8.4.1　体外活性 174

8.6 G-CSF和GM-CSF的生理作用 175

8.5　细胞来源和刺激释放 175

8.10　药学相关问题 176

8.9 TPO的生理作用 176

8.7 EPO的生理作用 176

8.8 SCF的生理作用 176

8.10.2　储存和稳定性 177

8.10.1　市场供应的临床用造血生长因子 177

8.10.3　药动学 178

8.11　临床和实践方面 179

8.10.4　药效学 179

8.11.1　确定的用途 180

8.12.1　重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF） 185

8.12　毒性 185

8.13　其他用途和新配方 186

8.12.2 epoetin α ancestim和oprelvekin 186

［参考文献］ 187

8.14　总结 187

［自测题］ 190

［答案］ 191

9.1　细胞因子介绍 192

第9章　干扰素和白介素 192

9.2.2　白介素概览 193

9.2.1　命名的方法 193

9.2　白介素 193

9.2.3　商品型的白介素 195

9.3.2　α干扰素 198

9.3.1　引言 198

9.3　干扰素 198

9.3.3　β干扰素 201

9.3.4　γ干扰素 202

［参考文献］ 204

［自测题］ 205

［答案］ 206

10.2　化学描述 207

10.1　引言 207

第10章　胰岛素 207

10.3.1　常规制剂和速效可溶性制剂 209

10.3　药理学和配方 209

10.3.2　中效胰岛素制剂 211

10.3.3　长效胰岛素制剂 213

10.4.2　胰岛素配方的物理稳定性 214

10.4.1　胰岛素配方的化学稳定性 214

10.4　药学相关问题 214

10.5.3　储存 215

10.5.2　注射器装 215

10.5　临床和实践 215

10.5.1　小瓶装 215

［参考文献］ 216

［阅读材料］ 216

10.5.4　用法 216

［答案］ 218

［自测题］ 218

11.2　人生长激素的结构和同工激素 219

11.1　引言 219

第11章　生长激素 219

11.3.1　生长激素分泌和调节 220

11.3　药理学 220

11.3.3　人生长激素受体和结合蛋白 221

11.3.2　生长激素的生物学作用 221

11.3.5　剂量安排和途径 222

11.3.4　分子内分泌学和信号转导 222

11.3.6　药动学和代谢 223

11.4　蛋白质制备、组方和稳定性 224

11.5.1 生长激素缺乏／儿童原发短小身材 225

11.5　临床应用 225

11.5.5　生长激素缺乏的成年人和老年人 226

11.5.4　慢性肾功能不全（CRI） 226

11.5.2　Turner综合征 226

11.5.3　Prader-Willi综合征 226

11.6　总结 227

11.5.8　安全方面的考虑 227

11.5.6　临床营养不良和消瘦综合征 227

11.5.7　其他适应证 227

［参考文献］ 228

［阅读材料］ 228

［答案］ 230

［自测题］ 230

12.1　引言 231

第12章　疫苗 231

12.2.1　概述 232

12.2　免疫原理 232

12.2.2　体液免疫和细胞介导免疫 233

12.2.3 与免疫应答相关的疫苗设计 235

12.3.2　减毒活疫苗 236

12.3.1　分类 236

12.2.4　给药途径 236

12.3　传统疫苗 236

12.3.4　死疫苗：亚基疫苗 238

12.3.3　死疫苗：完整的菌体 238

12.4.1　遗传法改善活疫苗 239

12.4　现代疫苗技术 239

12.4.2　亚基疫苗的遗传改良 240

12.4.4　合成多肽类疫苗 242

12.4.3　抗独特型抗体疫苗 242

12.4.5　核酸疫苗 244

12.5.1　生产 245

12.5　制药学方面的相关问题 245

12.5.2　处方设计 246

12.5.4　储藏 247

12.5.3　特征 247

［阅读材料］ 248

12.6　法规和临床方面 248

［参考文献］ 249

［答案］ 250

［自测题］ 250

13.1　引言 252

第13章 单克隆抗体药物 252

13.2.3　抗原识别：亲和性和抗体亲抗原性 254

13.2.2　抗原识别：多样性的产生 254

13.2　抗体生物学特性 254

13.2.1　抗体的结构 254

13.2.4　类别转换 256

13.2.6　效应物的功能 257

13.2.5　药动学 257

13.3.1　鼠源性抗体 258

13.3　治疗用单克隆抗体的研发 258

13.2.7　补体依赖性细胞毒作用（CDC） 258

13.2.8　抗体依赖性细胞毒作用（ADCC） 258

13.3.2　嵌合抗体 259

13.3.4　人抗体 260

13.3.3　人源化抗体 260

13.4　生产 263

13.3.5　毒素 263

［自测题］ 264

［参考文献］ 264

［阅读材料］ 264

［命名］ 265

［答案］ 265

［诊断用单克隆抗体］ 266

13A.2.1　作用机制 267

13A.2　药理学 267

第13章 实例A：单克隆抗体药物曲妥珠 267

13A.1　引言 267

13A.1.1　背景 267

13A.2.3　与细胞毒性的化学治疗药物联合使用的模型 269

13A.2.2　体内／体外效应模型 269

13A.3.2　药动学 270

13A.3.1　生物学处置途径 270

13A.3　处置 270

13A.4.1　关键的临床经验 272

13A.4　临床使用 272

13A.3.3　药动学和药效学的关系 272

13A.4.5　关于安全性 273

13A.4.4　疗效和HER2过表达 273

13A.4.2　曲妥珠与化疗药物合用 273

13A.4.3　曲妥珠单独用药 273

［阅读材料］ 274

致谢 274

13A.5　制药学方面的考虑 274

13A.5.1　药物配方 274

13A.5.2　其他给药途径 274

［参考文献］ 275

［自测题］ 276

［答案］ 277

13B.2　分子结构 278

13B.1　引言 278

第13章　实例B：单克隆抗体药物阿昔单抗 278

13B.3.3　药效学 279

13B.3.2　临床前实验 279

13B.3　药理学 279

13B.3.1　作用机制 279

13B.4.2　EPIC试验 281

13B.4.1　主要临床经验 281

13B.4　临床应用 281

13B.4.4　EPISTENT试验 282

13B.4.3　EPILOG试验 282

［参考文献］ 283

13B.5.1　处方 283

13B.4.5　CAPTURE试验 283

13B.4.6　关于安全性 283

13B.5　用药事宜 283

13C.3.1　药动学 285

13C.3　药效学 285

第13章　实例C：单克隆抗体药物达克力珠和巴思力思 285

13C.1　引言 285

13C.1.1　背景 285

13C.2　嵌合抗CD25抗体的分子特性 285

13C.4.4　其他实体器官移植中免疫抑制的诱导 286

13C.4.3　肾脏同种异体移植中免疫抑制的诱导——巴思力思 286

13C.4　临床应用 286

13C.4.1　适应证 286

13C.4.2 肾脏同种异体移植中免疫抑制的诱导——达克力珠 286

13C.5.2　儿科用药剂量 287

13C.5.1　处方 287

13C.4.5　急性排斥治疗 287

13C.4.6　其他应用 287

13C.4.7　关于安全性 287

13C.5　用药事宜 287

［自测题］ 288

［参考文献］ 288

13C.6　总结　 288

［答案］ 289

14.2.1　结构 290

14.2　组织纤溶酶原激活剂 290

第14章　重组溶栓药物 290

14.1　引言 290

14.3.1　重组tPA（rtPA） 292

14.3　第一代重组溶栓制剂 292

14.2.2　药理学 292

14.4　第二代重组溶栓制剂 294

14.3.2　制剂 294

14.4.1　Reteplase 295

14.4.2　tenecteplase 296

［阅读材料］ 298

14.5　结论 298

14.4.3　lanoteplase 298

［参考文献］ 299

［答案］ 300

［自测题］ 300

15.2　因子Ⅷ 301

15.1　引言 301

第15章　重组凝血因子 301

15.3.1　重组因子Ⅷ的分布 302

15.3　重组因子Ⅷ 302

15.2.1　结构 302

15.2.2　药理学 302

15.3.3　临床使用 303

15.3.2　药学方面的有关问题 303

15.5.1　药动学和药效学 304

15.5　重组因子Ⅶa 304

15.3.4　安全问题 304

15.4　因子Ⅶa 304

15.4.1　结构 304

15.5.4　安全问题 305

15.5.3　临床使用 305

15.5.2　药学方面的有关问题 305

15.7.1　药理学 306

15.7　重组凝血因子Ⅸ 306

15.6　因子Ⅸ 306

［参考文献］ 307

［阅读材料］ 307

15.7.2　制药的有关问题 307

15.7.3　临床使用 307

15.7.4　安全问题 307

［答案］ 308

［自测题］ 308

16.1　引言 309

第16章　重组人脱氧核糖核酸酶 309

16.2　蛋白质化学和结构 310

16.3.1　体外对痰液的作用 311

16.3　药理学 311

16.3.2　rhDNase在体内对痰液的作用 312

16.4　蛋白质生产和剂型 313

16.3.3　药动学和代谢 313

16.5.2　临床经验 314

16.5.1　适应证和临床剂量 314

16.5　临床应用 314

［阅读材料］ 316

致谢 316

16.5.3　安全性 316

16.6　总结 316

［参考文献］ 317

［答案］ 318

［自测题］ 318

17.2　生物学作用 319

17.1　引言 319

第17章　促卵泡激素（FSH） 319

17.4　重组FSH的生产 320

17.3　化学特性 320

17.5.3　重组FSH同工激素的药代动力学行为 321

17.5.2　重组FSH同工激素的生物学性质 321

17.5　同工激素 321

17.5.1　结构特性 321

17.6　药学配方 322

［阅读材料］ 323

17.7.1　与尿FSH制剂的差异 323

17.7　临床方面的问题 323

［答案］ 324

［自测题］ 324

［参考文献］ 324

18.1.2　药剂师需要的信息类型 325

18.1.1　来自药剂师的阻力 325

第18章　生物技术产品的调剂——操作处理、职业教育和产品信息 325

18.1　引言 325

18.1.4　药剂师和生物技术药物的处理 326

18.1.3　为药剂师提供的信息来源 326

18.2.1　温度要求 328

18.2　储存 328

18.2.2　药品以定量方式和在给药装置中保存 329

18.2.3　以静脉注射液形式保存 330

18.4　制备 331

18.3.2　旅行要求 331

18.2.4　避光 331

18.3　操作处理 331

18.3.1　混合和振摇 331

18.6 门诊病人／家庭护理的有关问题 332

18.5.3　输液 332

18.5　给药 332

18.5.1　给药途径 332

18.5.2　过滤 332

18.8　教育材料 333

18.7　费用的偿付和报销 333

18.6.1　对病人的评估和教育 333

18.6.2　监测 333

18.8.1　职业服务 334

［参考文献］ 336

［阅读材料］ 336

18.8.2　免费获得制造商服务的途径 336

18.8.3　互联网和生物技术信息 336

18.9　总结要点 336

［答案］ 337

［自测题］ 337

19.2　新型医药技术的价值 339

19.1　引言 339

第19章 医药生物技术的经济学前景 339

19.3　新技术经济分析的概况 341

19.4　药物经济学 342

［参考文献］ 344

［阅读材料］ 344

20.2.1　现代药物研究的周期和成本 345

20.2　药物研发和生物技术 345

第20章　发展中的生物技术产品 345

20.1　引言 345

20.2.2　生物技术药物研究中所应用的技术 347

20.2.3　各类应用生物技术开发并进行研究的药物分子 349

20.3.1　造血生长因子、干扰素和白介素 350

20.3　部分正在研发的蛋白质药物 350

20.3.2　酶 352

20.3.3　激素和生长因子 353

20.3.4　疫苗 354

20.4.1　治疗用单克隆抗体 356

20.4　单克隆抗体 356

20.3.5　重组可溶性受体 356

20.5　部分正在研发的核酸治疗药物 357

20.4.2　诊断用单克隆抗体 357

20.5.2　反义寡核苷酸 358

20.5.1　基因治疗 358

［阅读材料］ 359

20.7　总结 359

20.6　黏附分子、糖蛋白、糖类药物以及糖生物学其他产品的研发 359

20.6.1　糖生物学 359

20.6.2　纤连蛋白和纤连蛋白受体拮抗剂 359

［参考文献］ 360

索引 361

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