生物技术药物制剂 基础与应用PDF格式文档图书下载

第1章　绪论 1

1.1　概述 1

目录 1

第1部分 生物技术药物制剂基础知识 1

1.1.2 国际生物医药产业发展动态 2

1.1.1　生物医药发展概况 2

1.1.3　发展中的中国生物医药产业 3

1.1.4　生物医药产业未来的趋势 4

11.2.5　鼻黏膜免疫 31 5

1.2.1　注射给药途径 5

1.2　生物技术药物给药新技术和新剂型进展 5

1.2.2　非注射给药途径 6

参考文献 12

1.3　新技术的应用 12

1.3.1　纳米技术的应用 12

1.3.2　蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰 12

1.4　展望 12

2.1　生物技术药物 15

第2章　生物技术药物性质与分类 15

2.2.1 多肽和蛋白质药物 16

2.2　生物技术药物分类 16

2.2.2　核酸药物 19

2.2.3　其他生物技术药物——多糖药物 21

2.3.1 多肽和蛋白质药物的结构特点和理化性质 22

2.3　生物技术药物理化特性 22

2.3.2　核酸药物的结构特点和理化性质 27

2.4.1　蛋白质多肽类药物的药代动力学特点 31

2.4　生物技术药物的药代动力学特点 31

2.4.2　核酸类药物的药代动力学特点 33

2.5.2　高效液相色谱法 34

2.5　生物技术药物的分析检测方法 34

2.5.1 电泳法 34

2.5.4　免疫学和放射性同位素示踪法 35

2.5.3　质谱法 35

2.5.8　核磁共振法 36

2.5.5　量热法 36

2.5.6　光谱法 36

2.5.7　生物检定法 36

参考文献 37

3.1.1 聚乙二醇的生理化学特性 38

第3章 改善生物技术药物生物药剂学性质的方法 38

3.1 蛋白质多肽类药物的结构修饰 38

3.1.2 聚乙二醇修饰的原理及意义 39

3.1.3　常用的聚乙二醇衍生物 40

3.1.5　PEG修饰的方法及生物优化 42

3.1.4　PEG修饰过程设计 42

3.1.6　PEG修饰蛋白质、多肽类药物的分析方法 44

3.1.7 现有的PEG修饰蛋白质、多肽类药物概况 45

3.2　反义寡核苷酸的化学修饰 51

3.1.8　蛋白质、多肽类药物的聚乙二醇修饰存在的问题 51

3.2.2　反义寡核苷酸化学修饰的类型 52

3.2.1 反义寡核苷酸化学修饰的目的 52

3.2.3　反义寡核苷酸化学修饰实例 55

3.3.1　提高膜通透性，突破膜障的方法 57

3.3　提高生物技术药物生物利用度的途径 57

3.3.2　克服酶障的途径 59

参考文献 61

4.1　概述 62

第4章　剂型、处方设计的原理与方法 62

4.3　剂型、处方设计的一般原则 63

4.2　剂型的基本要求 63

4.4　处方前研究 64

4.4.3　溶出度 65

4.4.1 多晶型 65

4.4.2　溶解度 65

4.5　处方筛选与工艺研究 66

4.4.4　膜渗透性 66

4.4.5　分配系数 66

4.4.6　pKa和解离常数 66

4.4.7 主药与辅料相互作用的研究 66

4.5.2　处方筛选与工艺研究方法 67

4.5.1　辅料的选择 67

4.6.1　药物制剂质量研究内容 68

4.5.3　放大试验与初步质量评价 68

4.6　制剂质量研究及质量标准制定 68

4.6.2　药物制剂质量标准的项目 71

4.7.3　药物和药物制剂的稳定性：动力学和储存期 73

4.7　药物和药物制剂的稳定性研究 73

4.7.1 药物稳定性：降解反应机理 73

4.7.2　药物稳定性：药物的自身聚集及其在容器表面吸附 73

4.7.4 反应速率 74

4.7.5　增加药物制剂稳定性的方法 77

4.7.7　原料药稳定性研究 79

4.7.6　稳定性试验要求 79

4.7.8　药物制剂稳定性研究 81

4.8　药用辅料 82

4.7.9　稳定性重点考察项目 82

4.8.2　各类辅料对药物吸收的影响 86

4.8.1　辅料对药物制剂稳定性的影响 86

4.9.1　灭菌和储存 87

4.8.3　辅料对药物体内分布的影响 87

4.9 防腐 87

4.10　剂型、处方设计的生物药剂学基础 88

4.9.2　防腐剂选择 88

4.9.3　防腐剂的作用模式 88

4.9.4　防腐剂的应用 88

4.10.1　药物吸收的基本原理 89

4.10.2　药物吸收后的分布 98

4.10.3　药物代谢 101

4.11.1　生物利用度 103

4.10.4　药物排泄 103

4.11　生物利用度和生物等效性 103

4.11.2　生物等效性 104

4.11.3　生物利用度和生物等效性研究一般要求 105

4.12　剂型设计的药物动力学基础 107

4.12.1　表观分布容积 108

4.12.2　半衰期 109

4.12.4　生物技术药物药物动力学特点 110

4.12.3　清除率 110

4.12.5　生物技术药物临床前药代动力学研究要求 111

4.12.6 Ⅰ期临床药代动力学试验研究内容 112

4.13　给药途径与剂型的选择 113

4.12.7 Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中的药代动力学研究要求 113

4.13.1 口服途径 114

4.13.3　注射途径 115

4.13.2　直肠途径 115

4.14　临床给药方案设计原则 116

4.13.4　经皮途径 116

4.13.5　眼部、耳部和鼻腔途径 116

4.13.6　其他途径 116

参考文献 117

5.1.3 主要内容 118

第5章　药物研究、生产质量管理规范 118

5.1　药物非临床研究质量管理规范 118

5.1.1　概述 118

5.1.2　专用术语 118

5.1.4　检查办法 123

5.2.2　专用术语 125

5.2　药物临床试验质量管理规范 125

5.2.1　概述 125

5.2.4　受试者的权益保障 127

5.2.3　临床试验前的准备与必要条件 127

5.2.5　试验方案 128

5.2.6　研究者的职责 129

5.2.8　监查员的职责 130

5.2.7 申办者的职责 130

5.2.10　数据管理与统计分析 131

5.2.9　记录与报告 131

5.2.14　附录：世界医学大会赫尔辛基宣言 132

5.2.11　试验用药品的管理 132

5.2.12　质量保证 132

5.2.13　多中心试验 132

5.3.2　类型 135

5.3 GMP概述 135

5.3.1　概念及涵义 135

5.3.3　发展历史 136

5.3.4　实施GMP的重要意义 137

5.4.1　概述 138

5.4　药品生产质量管理规范 138

5.4.2　成品药物的现行药品生产质量管理规范 139

5.4.3　美国CGMP的补充要求 146

5.5.2　现行药物配制质量管理规范 147

5.5　药物配制质量管理规范 147

5.5.1　概述 147

5.6.1　容器 152

5.6　美国CGMP对于药物产品包装、标签和储存的规定 152

5.6.2　防儿童／成人用包装 155

5.6.6　生产商标签 156

5.6.3　防伪包装 156

5.6.4　顺应性包装 156

5.6.5　标签 156

5.6.8　OTC标签 157

5.6.7　处方标签 157

参考文献 158

5.6.9　储存 158

5.6.10　运输 158

6.1.1　概念和特点 159

第2部分　生物技术药物给药载体 159

第6章　微粒给药载体 159

6.1　概述 159

6.1.3　给药途径 160

6.1.2　模型药的主要类型 160

6.1.4　靶向性 161

6.2　微球微囊的处方设计 162

6.2.1　微球微囊载体材料 163

6.3.1　相分离法 165

6.2.2　稳定剂的应用 165

6.3　微球微囊的制备工艺 165

6.3.2　液中干燥法 167

6.3.3　喷雾干燥法 171

6.3.4　缩聚法 173

6.3.5　低温喷雾提取法 174

6.3.6　超临界流体技术 176

6.3.7　制备工艺对生物技术药物结构及活性的影响 177

6.3.8　微粒的实验室研究中存在的问题 180

6.4.2　正交设计 181

6.4　处方、工艺筛选的优化方法 181

6.4.1　单因素设计 181

6.4.3　均匀设计 183

6.4.5　星点设计-效应面优化法 185

6.4.4　因子设计 185

6.5.1　生物降解聚合物的降解机理 189

6.5　生物可降解聚合物微球微囊释药机理 189

6.5.2　微球微囊释药的模型拟合 191

6.6.2　微粒的载药量与包封率 192

6.6　微粒的质量控制指标及评价方法 192

6.6.1　微粒形态、粒径大小及其分布 192

6.6.4　体外释药动力学 193

6.6.3　含量测定 193

6.6.7　有机溶剂的残留 194

6.6.5　微球体内分布试验 194

6.6.6　稳定性考察 194

6.6.10　生物相容性和生物降解性 195

6.6.8　微球表面的PVA含量测定 195

6.6.9　表面特性 195

参考文献 196

7.1　概述 198

第7章　纳米粒给药载体 198

7.2.1 制备方法 201

7.2　载药纳米粒的制备方法以及表面修饰 201

7.3　载药纳米粒的工艺研究 202

7.2.2　纳米粒的表面修饰 202

7.4.1　理化特性 203

7.3.1　纯化 203

7.3.2　灭菌 203

7.3.3　冷冻干燥 203

7.4　纳米粒的质量评价 203

7.4.2　载药量和包封率 204

7.5.1　靶向性研究 205

7.4.3　体外释药动力学 205

7.5　纳米粒的体内研究 205

7.5.2　纳米粒的给药途径 207

7.6.2　癌症的治疗 208

7.6　纳米粒给药载体的应用 208

7.6.1　糖尿病的治疗 208

7.7.2　干扰素α可生物降解纳米粒的制备 209

7.6.3　通过血脑屏障 209

7.7　制备实例 209

7.7.1　促甲状腺素释放激素纳米粒的制备 209

7.7.3 经PEG修饰的环孢菌素A纳米粒的制备 210

7.7.5　胰岛素壳聚糖生物黏附性纳米粒的制备 211

7.7.4 以BSA作为模型蛋白PEG-PLGA微球的制备 211

7.8.2　人工红细胞 212

7.8　展望 212

7.8.1　智能化的纳米药物传输系统 212

参考文献 213

7.8.3　纳米生物药物输送 213

7.8.4　捕获病毒的纳米陷阱 213

7.8.5　“分子马达” 213

7.8.6　纳米机器人 213

8.2.1　脂质体的组成 215

第8章　脂质体给药载体 215

8.1 概述 215

8.2　脂质体的组成和类型 215

8.2.2　脂质体的类型 218

8.3.1　脂质体的作用机理 219

8.3　脂质体的作用机理和给药途径 219

8.3.2　脂质体的给药途径 221

8.4.1 相变 222

8.4　脂质体的理化性质 222

8.4.2　相分离 223

8.5.1　控制药物释放，延长药物作用时间 224

8.4.3　膜渗透性 224

8.4.4　脂质体表面电性 224

8.5　脂质体的作用特点 224

8.5.3　保护药物的生物活性，改变药物体内分布 225

8.5.2　降低药物毒性 225

8.5.4　提高药物的靶向性 226

8.6.1　机械分散法 228

8.6　脂质体的制备技术 228

8.6.2　薄膜法 229

8.6.3　逆相蒸发法 231

8.6.6　注入法 232

8.6.4　复乳法 232

8.6.5　熔融法 232

8.6.7　冷冻干燥法 233

8.6.9　脂质体前体制法 234

8.6.8　表面活性剂处理法 234

8.7.1　脂质体的主动载药技术 235

8.6.10　钙融合法 235

8.6.11　联合方法 235

8.7　脂质体的主动载药技术和分离技术 235

8.7.2　脂质体的分离技术 236

8.8　脂质体的稳定性和灭菌 237

8.8.2　物理稳定性 238

8.8.1　化学稳定性 238

8.8.3　脂质体的灭菌 239

8.9.2　形态和粒度分布的测定 240

8.9　脂质体的质量评定 240

8.9.1　主药含量的测定 240

8.9.5　包封率测定 241

8.9.3　体外释放度的测定 241

8.9.4　药物渗漏率的测定 241

8.9.8　相转化温度的测定 243

8.9.6　包封容积的测定 243

8.9.7　凝聚速率的测定 243

8.9.12　脂质体表面电性的测定 244

8.9.9　沉降速率的测定 244

8.9.10　脂质膜稳定性的测定 244

8.9.11　血浆中的稳定性测定 244

8.10.1　抗肿瘤药物的载体 245

8.10　脂质体作为生物技术药物载体的特点和应用 245

8.10.3　疫苗佐剂和载体 246

8.10.2　抗菌药物、抗病毒药物的载体 246

8.10.5　免疫激活剂 247

8.10.4　酶和多肽类药物的载体 247

8.10.7　免疫诊断 248

8.10.6　基因工程、基因治疗中的应用 248

8.11.1　温度敏感脂质体／热敏脂质体 249

8.11　新型脂质体 249

8.11.2　pH敏感脂质体 250

8.11.3　受体介导脂质体 251

8.11.5　免疫脂质体 252

8.11.4　掺入糖脂的脂质体 252

8.11.7　长循环脂质体 254

8.11.6　磁性脂质体 254

8.11.8　柔性脂质体和柔性囊泡 255

8.11.10　聚合膜脂质体 257

8.11.9　阳离子脂质体 257

8.11.12　其他新型脂质体 258

8.11.11　声振波敏感脂质体 258

参考文献 259

9.2.1　定义 262

第9章　微乳给药载体 262

9.1　概述 262

9.2　微乳的基本概念 262

9.2.3　微乳的理化性质 263

9.2.2　微观结构 263

9.3.1　微乳的相图和结构 264

9.2.4　研究方法 264

9.3　微乳形成的机理 264

9.4　微乳的制备 265

9.3.2　微乳的本质与形成机理 265

9.4.3　制备策略 266

9.4.1　微乳形成的基本条件 266

9.4.2　处方设计原则 266

9.4.4　质量评价与控制 269

9.5.1　微乳口服给药系统 270

9.5　微乳药物载体给药系统 270

9.5.2　微乳注射给药系统 271

9.5.3　微乳透皮给药系统 272

9.5.5　自微乳化系统 273

9.5.4　眼用制剂 273

9.6.1　应用微乳制备纳米粒 274

9.6　微乳在药剂学上的其他应用 274

9.6.2　微乳在制药工业上的其他应用 275

参考文献 276

9.7　微乳的应用前景 276

10.1　概述 278

第3部分　生物技术药物给药系统 278

第10章　注射给药系统 278

10.2.1　冷冻干燥技术的特点、原理及设备 279

10.2　注射用灭菌粉末的制剂技术 279

10.2.2　冷冻干燥过程 280

10.2.3　冷冻干燥工艺的影响因素 283

10.2.4　药物冻干损伤和保护机理 285

10.2.5　常见问题和解决方法 286

10.3.1　微球和微囊 289

10.3　注射用生物技术药物新剂型 289

10.3.2　纳米粒 292

10.3.3　脂质体 294

10.3.4　注射用微乳 295

10.4.1　模型药物牛血清白蛋白的壳聚糖微球 296

10.4　应用 296

10.4.2　破伤风类毒素聚乳酸微球 297

10.4.3　胰岛素缓释纳米囊注射剂 298

10.4.4　促肝细胞生长素脂质体注射用灭菌粉末 300

10.4.6　注射用重组人白介素11注射用灭菌粉末 301

10.4.5 干扰素α脂质体前体 301

10.4.7　鲑鱼降钙素注射剂 302

参考文献 303

11.1.3　药物的黏膜转运 306

第11章　黏膜给药系统 306

11.1 概述 306

11.1.1 黏膜的生化特点 306

11.1.2　黏膜的结构 306

11.1.5　药物黏膜吸收的生物利用度 307

11.1.4　影响药物黏膜吸收的因素 307

11.2.1 鼻腔的解剖及生理特征 308

11.2　鼻腔黏膜给药 308

11.2.2　药物在鼻腔的吸收过程 309

11.2.3 影响鼻腔黏膜吸收的因素 310

11.2.4　鼻腔黏膜给药制剂的类型 312

11.2.6　应用实例 316

11.3.2　肺部药物吸收及代谢 319

11.3.1 肺部的解剖生理 319

11.3　肺部给药 319

11.3.3　影响肺部药物吸收的因素 320

11.3.4　肺部黏膜给药对活性成分的要求 321

11.3.5　肺部黏膜给药制剂的类型 322

11.3.6　应用举例 324

11.4.1　眼部的解剖生理 325

11.4　眼部黏膜给药 325

11.4.2　药物在眼部的吸收过程 326

11.4.3　眼部给药的优点与限制 327

11.4.5　影响药物眼部吸收的因素 328

11.4.4　眼部给药的药物动力学 328

11.4.6　眼部给药制剂的类型 329

11.4.7　应用实例 330

11.5.1 口腔的解剖生理 331

11.5 口腔黏膜给药 331

11.5.2　药物在口腔黏膜的吸收过程及影响因素 332

11.5.3　促进口腔黏膜吸收的途径 333

11.5.5 口腔黏膜给药制剂的类型 335

11.5.4 口腔黏膜给药制剂的用药要求 335

11.5.6 应用实例——干扰素口含片 336

11.6.2　直肠黏膜的吸收特点 337

11.6.1　直肠黏膜的生理特点 337

11.6 直肠黏膜给药 337

11.6.3　影响直肠黏膜吸收的因素与吸收促进剂 338

11.6.4　直肠栓 339

11.7.1 阴道的解剖和生理及药物在阴道黏膜的吸收过程 341

11.7　阴道黏膜给药 341

11.6.5　应用实例 341

11.7.3　影响阴道黏膜药物吸收的因素 342

11.7.2　阴道黏膜吸收的特点 342

11.7.4　阴道给药剂型 343

参考文献 344

11.7.5　应用实例——干扰素阴道给药片 344

12.1 概述 346

第12章 口服给药系统 346

12.1.1 胃肠道生理特征及生态系统 347

12.2.1 骨架片剂 349

12.2　生物技术药物口服给药的药剂学手段 349

12.1.2 胃肠道生态系统的变化 349

12.2.2 胃内漂浮滞留片 358

12.2.3　生物黏附片 361

12.2.4　微丸剂 367

12.2.5 口服微粒给药系统 388

12.2.6 口服微乳给药系统 392

12.3.1　胰岛素的口服给药 396

12.3　生物技术药物在口服胃肠道给药系统中的应用 396

12.3.2　降钙素的口服给药 402

12.3.3 口服疫苗微球 405

参考文献 409

13.1　概述 412

第13章　结肠定位给药系统 412

13.2.3　结肠微生物 413

13.2.2 胃肠道的pH 413

13.2 口服结肠定位给药系统的影响因素 413

13.2.1 胃肠转运 413

13.3.1 pH控制型OCDDS 414

13.3　结肠定位给药系统的主要应用类型、设计原理及其关键材料 414

13.2.4　结肠吸收 414

13.3.2 时间依赖型OCDDS 415

13.3.3 压力控制型OCDDS 417

13.3.4 生物降解型OCDDS 418

13.4.1　结肠定位制剂的体外溶出方法 427

13.4　结肠定位制剂的体内外评价方法 427

13.4.2　结肠定位制剂的体内评价方法 428

参考文献 429

13.5　面临的问题及发展趋势 429

14.1　概述 432

第14章　经皮给药系统 432

14.2.1　皮肤的结构与生理 433

14.2　皮肤的生理特点及药物经皮转运机理 433

14.2.2　药物经皮转运机理 435

14.3.1　经皮给药处方前工作 436

14.3　经皮给药的处方工艺设计 436

14.3.2　处方设计 439

14.4.1 贴剂 442

14.4　经皮给药制剂的类型、组成及其常用材料 442

14.4.2　凝胶剂 451

14.4.3 巴布剂 453

14.4.4　软膏剂 454

14.4.5　喷雾剂 457

14.4.6　外用气雾剂 458

14.5.1　改善药物经皮渗透性的药剂学方法 459

14.5　促进药物经皮渗透的方法 459

14.5.2　改善药物经皮渗透性的物理学方法 464

14.5.4　其他 471

14.5.3　化学促透作用 471

14.6.1　低分子肝素柔性纳米脂质体透皮制剂 473

14.6　应用与实例 473

14.6.2　低分子肝素外用喷雾剂 474

14.6.6　低分子肝素脂质体喷胶剂 475

14.6.5　低分子肝素的外用水凝胶的制备 475

14.6.3　低分子肝素的脂质体喷雾凝胶剂的制备 475

14.6.4　低分子肝素的外用软膏的制备 475

14.6.8　胰岛素外用凝胶剂 476

14.6.7　环孢素A软膏 476

14.6.13　低聚核苷酸的微针贴剂给药系统 477

14.6.12 白介素2和干扰素α传递体 477

14.6.9　胰岛素传递体 477

14.6.10　膜缝隙结合蛋白传递体 477

14.6.11 牛血清白蛋白传递体 477

14.7　应用与展望 478

14.6.15　DNA的经皮微针阵列给药系统 478

14.6.14　胰岛素的微针贴剂给药系统 478

参考文献 479

15.1.2　研究的目的和意义 482

15.1.1　植入给药系统的发展 482

第15章　植入给药系统 482

15.1　概述 482

15.1.3　植入给药系统的特点 483

15.2.1　非生物降解型材料 484

15.2　植入给药系统的材料 484

15.1.4　生物技术药物应用于植入给药系统的选择 484

15.2.2　生物降解型材料 485

15.3.1　膜扩散控释给药系统 486

15.3　植入给药系统的种类 486

15.3.2　渗透压控释植入给药系统 487

15.3.3　蒸气压推进泵 488

15.3.6　溶蚀扩散／骨架扩散控释植入给药系统 489

15.3.5　溶解扩散控释植入给药系统 489

15.3.4　DAD植入泵 489

15.4.3　熔融成型 490

15.4.2　压模成型 490

15.4　植入给药系统的制备工艺 490

15.4.1　直接灌装法 490

15.5.1　体外释放试验方法 491

15.5　植入给药系统体内外研究 491

15.5.3　植入剂的突释现象 492

15.5.2　植入型给药系统的体内释放评价 492

15.6.2　戈舍瑞林可注射埋植剂 493

15.6.1　胰岛素植入剂 493

15.6　植入给药系统的应用 493

15.6.4　含有生长激素的植入剂 494

15.6.3　尘螨变应原甲壳素植入剂 494

参考文献 495

16.1.2　基因治疗的两种模式 496

16.1.1　基因治疗与基因工程的异同 496

第16章　基因药物给药系统 496

16.1　概述 496

16.2　基因药物给药载体的类型及其特点 497

16.1.3　基因药物 497

16.2.1　病毒型载体 498

16.2.2　非病毒型载体 506

16.3.1　病毒性载体的制备 511

16.3　基因药物给药载体的制备工艺 511

16.3.2　非病毒载体的制备方法 512

16.4　基因药物给药载体质量控制指标及评价方法 516

16.4.1　基因转移方法评价标准 517

16.4.2　总的质量控制要求 517

16.4.3　病毒性载体的质量控制 517

16.4.4　脂质体的质量评价 518

16.4.5　基因治疗中亟待解决的关键问题 518

16.5　展望 519

参考文献 520

索引 521

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