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第1章 药物发现史 1

1.1 概述 1

1.2 抗菌药物 1

1.2.1 李斯特和石炭酸 1

1.2.2 埃尔利希博士的魔术子弹 2

1.2.3 多马克和磺胺药物 2

1.2.4 弗莱明、弗洛里、钱恩和青霉素 3

1.2.5 瓦克斯曼、斯卡兹和链霉素 4

1.2.6 达伽、柯诺瓦和四环素 4

1.2.7 喹诺酮类和利奈唑胺 5

1.3 癌症药物 6

1.3.1 癌症的起源 6

1.3.2 化疗 6

1.3.3 激素治疗 8

1.3.4 小分子蛋白激酶抑制剂 9

1.4 心血管药物 10

1.4.1 维特宁和洋地黄 10

1.4.2 索伯雷、诺贝尔和硝酸甘油 11

1.4.3 沃格尔和利尿剂 11

1.4.4 蛇毒和血管紧张素转化酶抑制剂 12

1.4.5 布莱克和β-受体阻断剂 13

1.4.6 肾素抑制剂 14

1.4.7 弗兰克斯泰因和钙离子阻断剂 14

1.4.8 血液稀释剂，从肝素到氯吡格雷 15

1.5 胆固醇药物 17

1.5.1 早期的胆固醇药物：烟酸和贝特类药物 17

1.5.2 远藤彰、美伐他汀和普伐他汀 17

1.5.3 默克的美降脂和舒降之 18

1.5.4 来适可、立普妥、拜可和可定 19

1.5.5 依泽替米贝和维多灵 20

1.6 中枢神经系统药物 21

1.6.1 斯顿巴赫、安定和小型镇静剂 21

1.6.2 抗抑郁药 22

1.6.3 抗精神病药 23

1.6.4 癫痫及躁郁症药物 25

1.7 抗炎药物 26

1.7.1 可的松 26

1.7.2 非甾体抗炎药 27

1.7.3 抗哮喘药 28

1.8 抗溃疡药物 30

1.8.1 詹姆斯布莱克和泰胃美的发现 30

1.8.2 善胃得、信法定和爱希 31

1.8.3 洛赛克和耐信 31

1.9 抗病毒药物 33

1.9.1 抗流感药 33

1.9.2 艾滋病病毒药 34

1.9.3 肝炎病毒药 37

参考文献 38

第2章 靶标的鉴定确认 42

2.1 概述 42

2.2 药物靶标的定义 42

2.3 目前正在使用的药物靶标分类 44

2.4 药物靶标受体 45

2.4.1 g蛋白偶联受体 45

2.4.2 配体门控型离子通道 45

2.4.3 受体酪氨酸激酶 46

2.4.4 核受体 46

2.5 药物靶标酶 47

2.6 药物靶标转运蛋白 47

2.7 进行靶标鉴定确认的现代方法 48

2.7.1 人类遗传学 48

2.7.2 基因家族挖掘 51

2.7.3 靶标发现中的基因表达分析 51

2.7.4 蛋白质组学 53

2.7.5 寡聚核苷酸 55

2.7.6 模型生物 56

2.8 治疗模式对药物靶标选择的影响 60

2.9 未来展望 61

参考文献 61

第3章 体外和体内试验 64

3.1 概述 64

3.2 测试流程 64

3.3 体外试验 67

3.3.1 高通量筛选作为先导化合物的来源 67

3.3.2 抑制效果的量度——ic50值 69

3.3.3 溶解性 71

3.3.4 非特异性（杂泛性）抑制剂 72

3.3.5 抑制机制的研究 73

3.3.6 如何识别别构抑制剂 77

3.3.7 选择性 78

3.3.8 紧密结合抑制 79

3.3.9 慢结合抑制、可逆性和停留时间 81

3.3.10 机制、动力学和效能比较 83

3.3.11 细胞测试 84

3.4 体内试验 86

3.4.1 药物动力学和药效学（pk和pd） 86

3.4.2 动物疾病模型 88

3.4.3 中试放大 89

3.5 展望 89

参考文献 90

第4章 药物发现中的药物动力学 92

4.1 概述 92

4.2 药物代谢 93

4.2.1 药物代谢酶 94

4.2.2 评估药物代谢的体外与体内模型 96

4.2.3 代谢稳定性 98

4.2.4 反应表现型 98

4.2.5 药物－药物相互作用 99

4.3 药物动力学基本原理 100

4.3.1 药物动力学数据的非房室模型分析（nca） 102

4.3.2 药物动力学的房室模型分析 104

4.4 支持药物优化的药物动力学研究 105

4.5 吸收与分布 107

4.6 药物转运体 109

4.7 蛋白结合 111

4.7.1 蛋白质结合理论 111

4.7.2 fu在清除和分布容积中的作用 112

4.7.3 实验技术 113

4.7.4 药物发现中对fu的优化 114

4.8 药物动力学和药效学 114

4.8.1 可逆的直接药效 115

4.8.2 延时效应 116

4.9 人体药物动力学预测 118

4.10 小结 120

参考文献 121

第5章 心血管药物 123

5.1 概述 123

5.2 冠心病（chd）的早期研究史 123

5.3 降血脂药物 125

5.3.1 烟酸衍生物 126

5.3.2 胆汁酸螯合剂（bas） 127

5.3.3 纤维酸 128

5.3.4 普罗布考 129

5.3.5 羟甲戊二酰辅酶a（hmg-coa）抑制剂 130

5.3.6 胆固醇吸收抑制剂 134

5.3.7 降甘油三酯剂 136

5.3.8 高密度脂蛋白增加剂 136

5.4 抗高血压药物 139

5.4.1 早期血管舒张药 141

5.4.2 自主神经系统（交感神经阻滞药）治疗高血压 142

5.4.3 利尿剂 148

5.4.4 钙离子通道阻滞剂 152

5.4.5 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（raas） 154

5.4.6 内皮素拮抗剂 160

5.5 抗血栓药物 161

5.5.1 抗血小板聚集药物 163

5.5.2 抗凝剂 168

5.6 溶血栓药物 173

5.7 抗心绞痛药物 175

5.8 抗心力衰竭药物 175

5.9 未来展望 177

参考文献 177

第6章 降血糖药物 184

6.1 概述 184

6.1.1 葡萄糖的体内平衡 184

6.1.2 糖尿病 184

6.2 Ⅱ型糖尿病目前的治疗方法 187

6.2.1 双胍类药物 187

6.2.2 胰岛素分泌促进剂：磺脲类药物和格列奈类药物 188

6.2.3 α－葡萄糖苷酶抑制剂 191

6.2.4 pparγ激动剂：噻唑烷二酮类（tzds）药物 191

6.2.5 基于肠促胰岛素的治疗方法 193

6.2.6 胰淀素类似物 196

6.3 Ⅱ型糖尿病的其他治疗方法 197

6.3.1 胆酸螯合剂 197

6.3.2 奥利司他 197

6.3.3 溴隐亭 198

6.4 新颖作用机制：Ⅱ型糖尿病未来的治疗方法 198

6.4.1 钠－葡萄糖协同转运蛋白2（sglt-2）抑制剂 198

6.4.2 下一代ppars 200

6.4.3 葡萄糖激酶活化剂 201

6.4.4 gpr119激动剂 201

6.4.5 d－塔格糖 201

6.4.6 11β－羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型（11β-hsd1）抑制剂 202

6.4.7 二酰基甘油酰基转移酶1（dgat-1）抑制剂 202

6.5 Ⅰ型糖尿病目前的治疗方法 202

6.5.1 胰岛素 202

6.5.2 胰岛素类似物 204

6.6 Ⅰ型糖尿病未来的治疗方法 207

6.6.1 胰岛素领域的发展 207

6.6.2 对抗β细胞损坏的方法 208

6.7 未来展望 211

参考文献 211

第7章 中枢神经系统药物 218

7.1 概述 218

7.2 抗精神病药物 218

7.2.1 典型的抗精神病药——第一代 219

7.2.2 非典型的抗精神病药——第二代 220

7.2.3 新药物的最新进展 222

7.3 抗抑郁药物 224

7.3.1 单胺氧化酶抑制剂（maois） 224

7.3.2 三环类抗抑郁药（tcas） 225

7.3.3 选择性5－羟色胺再摄取抑制剂 226

7.3.4 去甲肾上腺素及5－羟色胺再摄取双重抑制剂 227

7.3.5 新颖途径 227

7.4 癫痫和躁郁症药物 230

7.4.1 较早的抗癫痫药物 230

7.4.2 新型抗癫痫药物 232

7.5 抗焦虑药物 233

7.5.1 苯二氮？类药物 233

7.5.2 新型抗焦虑药 235

7.6 中枢性镇痛药物 236

7.6.1 阿片类药物 236

7.6.2 其他中枢镇痛药 238

7.7 治疗药物滥用及注意力不足过动症药物 238

7.7.1 药物滥用 238

7.7.2 注意力不足过动症（adhd） 239

7.8 神经退行性疾病药物 240

7.8.1 阿尔茨海默症（ad） 240

7.8.2 帕金森氏病（pd） 242

7.8.3 亨廷顿舞蹈症（hd） 244

7.8.4 肌萎缩性脊髓侧索硬化症（als） 244

7.8.5 神经退行性疾病的新方向 245

7.9 未来展望 246

参考文献 246

第8章 癌症药物 255

8.1 概述 255

8.2 癌症药物的发展历史 256

8.3 抗代谢药物 258

8.3.1 叶酸拮抗剂 258

8.3.2 嘌呤和嘧啶抗代谢物 259

8.4 烷化剂 262

8.5 金属铂配合物 264

8.6 植物和海洋天然产物 265

8.7 拓扑异构酶抑制剂 269

8.7.1 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 270

8.7.2 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂 271

8.8 抗肿瘤抗生素 273

8.9 酪氨酸激酶抑制剂 274

8.10 激素 281

8.10.1 抗雌激素 281

8.10.2 雄激素 282

8.10.3 芳构化酶抑制剂 282

8.10.4 促性腺激素释放激素激动剂 284

8.10.5 促性腺激素释放激素拮抗剂 285

8.11 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 286

8.12 其他癌症药物 288

8.13 小结 290

参考文献 290

第9章 抗炎和免疫调节药物 297

9.1 概述 297

9.1.1 先天性免疫反应 297

9.1.2 适应性免疫反应 298

9.2 花生四烯酸级联反应 302

9.2.1 环氧合酶（cox）抑制剂 303

9.2.2 环氧合酶－2（cox－2）抑制剂 304

9.2.3 前列腺素i2（前列环素） 308

9.2.4 前列腺素e2 308

9.2.5 血栓素a2 309

9.3 白三烯通路抑制剂 310

9.3.1 5－脂氧合酶抑制剂 310

9.3.2 白三烯受体拮抗剂 311

9.4 抗组胺药物 313

9.5 类固醇药物 315

9.6 类风湿性关节炎药物 318

9.6.1 甲氨蝶呤 319

9.6.2 柳氮磺胺吡啶 321

9.6.3 米诺环素 322

9.6.4 羟氯喹 322

9.6.5 来氟米特 323

9.7 骨关节炎药物 324

9.8 慢性炎症性关节炎和痛风药物 325

9.8.1 秋水仙碱 325

9.8.2 促尿酸排泄药物 326

9.8.3 黄嘌呤氧化酶 326

9.8.4 尿酸氧化酶 326

9.9 多发性硬化症药物 327

9.9.1 那他珠单抗（tysabri） 327

9.9.2 β-干扰素 327

9.9.3 米托蒽醌 328

9.9.4 醋酸格拉替雷（克帕松） 328

9.9.5 芬戈莫德 329

9.1 0移植 329

9.1 0.1 硫唑嘌呤 329

9.1 0.2 环孢霉素 330

9.1 0.3 他克莫司 331

9.1 0.4 西罗莫司（雷帕霉素） 331

9.1 1 抑制细胞因子产生或信号传递的生物制剂 332

9.1 1.1 依那西普 333

9.1 1.2 英夫利昔 333

9.1 1.3 阿达木单抗（修美乐） 333

9.1 1.4 戈利木单抗 333

9.1 1.5 赛妥珠单抗 334

9.1 2 b细胞疗法 334

9.1 2.1 利妥昔单抗 334

9.1 2.2 ocrelizumab 335

9.1 2.3 奥法木单抗 335

9.1 2.4 贝利木单抗（benlysta） 335

9.1 3细胞毒性t淋巴细胞抗原4（ctla4） 335

9.1 3.1 阿巴西普（奥瑞希纳） 335

9.1 3.2 贝拉西普 336

9.1 4 白细胞介素 336

9.1 4.1 托珠单抗 336

9.1 4.2 优特克单抗 337

9.1 4.3 阿那白滞素 337

9.1 4.4 康纳单抗 338

9.1 4.5 利纳西普 338

9.1 5安全性 338

9.1 6小结 339

参考文献 339

第10章 抗菌药物 346

10.1 概述 346

10.2 抗生素的兴衰 346

10.3 探索抗菌药所面临的挑战 347

10.3.1 先导化合物 347

10.3.2 细菌靶标 348

10.3.3 耐药性 348

10.3.4 外排泵和渗透性 348

10.3.5 缺乏诊断 349

10.3.6 临床试验 349

10.3.7 商业前景 349

10.4 抗生素的类型 349

10.4.1 细胞壁生物合成抑制剂 349

10.4.2 核糖体抑制剂 358

10.4.3 dna和rna合成抑制剂 367

10.4.4 细胞膜抑制剂 372

10.5 新型抗菌药物发现的新兴战略 376

10.5.1 在近期及未来临床研究中的全新的化合物 376

10.5.2 探索的工具 377

10.5.3 筛选 379

10.5.4 新的靶点 379

10.5.5 新兴策略 380

10.6 小结 380

参考文献 381

第11章 抗病毒药物的发现 391

11.1 概述 391

11.2 人类免疫缺陷病毒hiv-1抑制剂 395

11.2.1 hiv－1进入抑制剂 397

11.2.2 hiv－1逆转录酶抑制剂 400

11.2.3 hiv－1蛋白酶抑制剂 404

11.2.4 hiv－1整合酶抑制剂 409

11.3 乙型肝炎病毒抑制剂 411

11.4 丙型肝炎病毒抑制剂 413

11.4.1 hcv ns3蛋白酶抑制剂 415

11.4.2 hcv ns5b rdrp抑制剂 417

11.4.3 hcv ns5a抑制剂 423

11.5 呼吸道病毒——流感病毒和呼吸道合胞病毒抑制剂 425

11.5.1 流感病毒 425

11.5.2 呼吸道合胞病毒（rsv） 429

11.6 疱疹病毒抑制剂 433

11.6.1 单纯疱疹病毒1型和2型 434

11.6.2 水痘－带状疱疹病毒（vzv） 434

11.6.3 人巨细胞病毒（hcmv）抑制剂 435

11.6.4 爱泼斯坦－巴尔氏病毒（ebv，人类疱疹病毒第四型）抑制剂 436

11.7 小结 436

参考文献 437

索引 463

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